EHA新浪潮┃CAR-T疗法治疗LBCL为什么要向一线推进？
2024年6月13日~6月16日欧洲血液学协会大会（EHA）在西班牙马德里举行，作为全球血液学和血液肿瘤领域最重量级的学术舞台之一，来自全球100多个国家的10,000余名专业人士共同探讨了有关血液学的创新理念与临床研究成果。
本届会议上有关CAR-T疗法的探讨是最受瞩目的焦点之一，主题设置为“How will CAR T evolve in the future?”，由CAR-T之父Carl June教授主持讨论，多位专家共同探讨了CAR-T疗法的未来发展方向。小编将挑选其中几篇前沿课题内容与大家共享本次EHA盛宴。
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大会主席
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Richard W. Vague Professor in Immunotherapy
Director, Center for Cellular Immunotherapies
Director, Parker Institute for Cancer Therapy
University of Pennsylvania
Perelman School of Medicine
3400 Civic Center Blvd
STRC 421 8-123
Philadelphia, PA 19104-5156
cjune@upenn.edu
第一篇来自英国伦敦大学学院（UCL）癌症研究所的Claire Roddie博士发表的题为“Front and centre: Bringing CAR T to first-line （1L） large B-cell lymphoma（前沿和聚焦：CAR-T迈向LBCL一线治疗）”的报告。深入分析和阐述了为什么CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）的应用时机应该向更早期推进。
一
“临床治愈”的曙光，能否惠及更早期LBCL患者？
CAR-T 细胞疗法改变了R/R LBCL的治疗格局。多中心1/2期ZUMA-1研究评估了Axi-cel在3L+R/R LBCL患者中的疗效，5年随访分析阐明了Axi-cel的长期治愈潜力，5年OS率为42.6%1,2。CAR-T 疗法在3L治疗的成功，也催化了其作为二线治疗选择的探索。3期随机、开放标签、多中心ZUMA-7研究评估了Axi-cel 与 标准治疗（SOC）用于原发难治性或一线治疗后12个月内复发的LBCL患者。研究结果显示中位随访47.2个月，中位OS仍未达到3。
与标准治疗相比，Axi-cel在R/R LBCL患者2L和3L+治疗的优越性已得到证实，但CAR-T应用的最佳时机尚未完全确定。2023年美国血液学协会大会（ASH）上报道了一项真实世界研究，比较了2L和3L治疗环境下Axi-cel治疗的疗效、毒性特征和产品动力学。结果显示，Axi-cel在2L治疗的缓解率（P=0.08）和PFS（HR=0.15；P=0.007）均优于3L，毒性特征相似4。这一真实世界证据支持CAR-T疗法的更早期应用。那么，CAR-T疗法是否应该进一步向一线治疗推进，其潜力如何？
二
多项分析支持CRA-T的更早期应用
Claire Roddie博士从T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制微环境、系统性炎症等4方面阐述了影响CAR-T疗效的相关因素，相关结果支持CAR-T疗法在更早期或更少治疗的患者中应用。
1
ZUMA-7研究评估了Axi-cel治疗R/R LBCL患者的药代动力学、药效学以及与结局相关的产品和单采因素。结果表明，表达CD 27和CD 28的幼稚T细胞产物表型（CCR 7 + CD 45 RA+）与患者无事件生存期（EFS）改善显著相关5。提示更多幼稚T细胞回输产品与生存改善及更低毒性相关。
与ZUMA-1（n = 100，3L+LBCL患者）相比，来自ZUMA-7（n = 137，2L LBCL患者）单采血的CD27+CD28+幼稚T细胞亚群增加，表明在更早治疗线的患者中采集到富含更多幼稚T细胞表型的可能性更高5。
2
Locke FL等评估了ZUMA-1研究中基线肿瘤负荷与CAR-T疗效的相关性。结果表明，治疗前肿瘤负荷（p=0.0259）是CAR-T治疗持久缓解的重要决定因素之一6。
Locke FL等还探索性分析了III期ZUMA-7研究中基线代谢肿瘤体积（MTV）与临床结局之间的关系。结果表明，基线MTV小于或等于中位数与接受Axi-cel或标准治疗的二线LBCL患者的临床结局更好相关7。
对ZUMA-1研究纳入的R/R LBCL患者分析表明，肿瘤负荷会随着治疗线数的增加而增加6。这些研究结果提示，在肿瘤负荷低（疾病更早期）进行CAR-T治疗的疗效更好。
3
Scholler N等分析了ZUMA-1 研究中51例患者治疗前和治疗后肿瘤活检组织的肿瘤微环境（TME），其中免疫特征21（IS21）是一种与T细胞浸润和功能相关的基因表达特征。结果表明，与IS21基因低表达患者相比，IS21基因高表达患者的OS显著更优（P=0.008）8。
Locke FL等对ZUMA-1和ZUMA-7研究中纳入的R/R LBCL患者进行了Axi-cel治疗前肿瘤免疫特征（IS21）分析。结果表明，与1L治疗患者相比，2L和3L治疗患者的IS 21表达显著较低（1 L vs 2L，P= 0.004；1L vs 3L，P =0.023）9。随着时间的推移，IS21表达的变化可能与TME中抑制机制的逐渐演变有关。上述免疫抑制微环境分析提示，在TME演变前的疾病更早期，CAR-T治疗疗效更优。
4
与高肿瘤负荷相关的炎症因子可能对CAR-T细胞扩增和疗效产生影响。Locke FL等探索性分析了ZUMA-1研究中R/R LBCL患者Axi-cel治疗前炎症状态标志物与CAR-T疗效的相关性。结果表明，基线LDH和促炎细胞因子IL-6水平升高与持久缓解率下降相关10。
Locke FL等还分析了ZUMA-1研究中R/R LBCL患者Axi-cel治疗前LDH基线值与肿瘤负荷的相关性。结果表明，LDH基线值会随着治疗线数的增加而增高6。上述结果提示，在促炎细胞因子水平升高前的疾病更早期，CAR-T治疗的疗效更优。
综上所述，疾病过程中T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制性TME、系统性炎症均可能影响CAR-T扩增和疗效，且相关因素的分析支持在疾病更早期或更少治疗的患者中，因能够采集到更多幼稚T细胞产品、肿瘤负荷低、更宽松的肿瘤微环境、低炎症水平信号而应用CAR-T疗法。
三
临床数据支持CAR-T疗法的一线应用
多中心、单臂ZUMA-12研究是首个评估CAR-T细胞疗法作为高危LBCL患者一线治疗的前瞻性2期试验。研究纳入伴MYC 和BCL2 和/或BCL6重排 （双打击或三打击），或国际预后指数（IPI）≥3分，及2周期抗CD20单抗和蒽环类药物免疫化疗后中期PET阳性（Deauville评分4/5分）的高危LBCL患者。ZUMA-12研究的更新分析显示，中位随访40.9个月，Axi-cel 表现出高持久缓解率，CR率为86%（95%CI，71-95），ORR为92%（95%CI，78-98）。中位DOR、EFS、PFS 和 OS 均未达到。DOR、EFS、PFS和OS的36个月估计值分别为82%、73%、75%和81%。并且没有新的安全信号12。表明Axi-cel 可能有益于既往接受过较少治疗的一线高危 LBCL 患者。
此外，该研究还发现，与 R/R LBCL 中的 ZUMA-1 研究相比，在 ZUMA-12 中观察到 Axi-cel 产物中 CCR7+CD45RA+ T 细胞的比例更高（35% vs ＜20%），与 CAR- T细胞的扩增中位峰值更高有关13,14。该数据可能支持，CAR-T 用于具有更健康幼稚 T 细胞（可产生更高质量产品）的初治患者的临床疗效更高。
四
总结
CAR-T细胞疗法从0到1，从3L+到2L，目前正奋力从后线迈向1L治疗。从T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制微环境、系统性炎症等角度分析均支持CAR-T疗法在更早期患者中应用。开创性的ZUMA-12研究表明Axi-cel 可能有益于既往接受过较少治疗的一线高危 LBCL 患者。
参考文献