2. CAR-T细胞扩增与治疗不良事件相关

研究发现，有ASCT史患者的AUC_0-30显著高于无ASCT史患者（136.8 vs. 72.85；p<0.05）。

进一步分析表明，发生细胞因子释放综合征（CRS）组与未发生组相比，AUC_0-30显著更高（101.4 vs. 26.44，p＜0.0001），单因素分析证实CRS发生与较高的AUC_0-30相关；而发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）组与未发生组之间无显著性差异，但单因素分析显示发生ICANS与较高的 AUC_0-30相关（p=0.0104）。在血液毒性方面，回输后第30天的评估显示，发生血小板减少症组与未发生组相比，AUC_0-30显著更高（95.92 vs. 55.45，p<0.05），而发生贫血、白细胞减少症或中性粒细胞减少症组与未发生组相比，AUC_0-30均无显著性差异；至第90天时，发生血小板减少症组与未发生组之间的AUC_0-30也无显著性差异。

这些结果提示，CAR-T细胞扩增通过驱动免疫细胞激活在毒性发展中起关键作用。然而，CAR-T细胞扩增对血液毒性的影响似乎仅限于早期血小板减少症，未检测到长期影响。

3. CAR-T细胞扩增是影响缓解和PFS的关键因素

单因素分析显示，90天时达到缓解组的CAR-T细胞扩增水平显著高于未缓解组，具体表现为中位C₁₀：26.68个细胞/μL vs. 14.16个细胞/μL（p<0.05）；中位C_max：43个细胞/μL vs. 23.94个细胞/μL（p<0.01）；中位AUC_0-30：105.2 vs. 55.76（p<0.01）均明显升高。

根据中位C₁₀、中位C_max和中位AUC_0-30将患者分为高扩增组和低扩增组后，研究发现高扩增组的中位无进展生存期（PFS）显著优于低扩增组（C₁₀：未达到 vs. 135天，p<0.05；C_max：未达到 vs. 135天，p<0.01；AUC_0-30：561天 vs. 168天，p<0.05）。单因素分析显示PFS与C_max和AUC_0-30相关，与C₁₀无关，且这些动力学参数均与总生存期无关（OS）。

4. T细胞表型可作为CAR-T细胞扩增和疗效的预测因子

与低扩增组相比，高扩增组在CAR-T细胞回输后第7、10、14天及Tmax时表现出显著更高的CAR⁺CD8⁺细胞比例（p＜0.05），且在T_max时CAR⁺CD8⁺中央记忆T细胞（T_CM）比例显著增加（p＜0.05），耗竭（PD1⁺LAG3⁺TIM3⁺）的CAR⁺CD8⁺细胞比例显著减少（p＜0.05）。相比之下，在CAR^-亚群中，除了高扩增组第7天CAR^-CD8⁺细胞比例显著升高（p＜0.05），其余亚群未见显著差异。提示CD8⁺细胞毒性T细胞是CAR-T细胞扩增的关键。

对回输产品中的T细胞表型分析显示，缓解组与未缓解组相比，CAR⁺CD8⁺细胞比例显著更高（38.56% vs. 26.62%，p＜0.01）且CAR⁺CD4/CD8比值显著更低（1.47 vs. 2.18，p＜0.05）。此外，CAR⁺CD8⁺细胞高比例组与CAR⁺CD8⁺细胞低比例组相比，PFS显著更长（未达到 vs. 208天，p=0.0269），且CAR⁺CD4/CD8比值低组与CAR⁺CD4/CD8比值高组相比，PFS亦显著更长（未达到 vs. 208天，p=0.0245）。

进一步对单采产品的T细胞表型进行分析，结果显示，回输产品中CAR⁺CD8⁺细胞比例和CAR⁺CD4/CD8比值与单采产品的CD8⁺ T细胞比例和CD4/CD8比值相关（r=0.3829和r=0.3733，p<0.01）。缓解组与未缓解组相比，单采产品的CD8⁺ T细胞比例显著更高（57.5% vs. 48%，p＜0.05），且CD4/CD8比值显著更低（0.61 vs. 0.96，p＜0.05），但CD8⁺ T细胞和CD4/CD8比值的高低均在PFS之间无显著性差异。

5. CAR-T细胞扩增但未缓解亚组以高水平炎症标志物为特征

研究对CAR-T细胞高扩增的患者进行了细分，根据其90天内的治疗反应，分为缓解组（exp-RE，n=77，占29.4%）和未缓解组（exp-NR，n=42，占16%）。结果显示，exp-NR组与exp-RE组相比，回输前炎症标志物水平显著更高，包括铁蛋白（943ng/mL vs. 362ng/mL，p<0.0001）、C反应蛋白（CRP）（17mg/L vs 7mg/L，p=0.0002）和乳酸脱氢酶（LDH）（0.97 vs. 0.68，p=0.0022）。exp-NR组回输后第一个月内铁蛋白和CRP水平持续升高，累积水平显著更高（铁蛋白中位AUC_0-30：4888 vs. 15536，p=0.0002；CRP中位AUC_0-30：196.3 vs. 439.8，p=0.0008）。单因素分析进一步证实，LDH（缓解：p=0.0483；PFS：p=0.0262）、铁蛋白（缓解：p=0.0007；PFS：p=0.00001）和CRP（缓解：p=0.00053；PFS：p=0.0006）水平均与90天达到缓解和PFS相关，提示这些炎症标志物具有预后价值。在高扩增组中，同时伴有高铁蛋白和高CRP水平的患者，其PFS显著短于低铁蛋白/低CRP的患者（中位PFS：135天 vs. 未达到，p=0.0012）。一个值得关注的发现是，高扩增组中高铁蛋白/高CRP患者的中位PFS（135天）与低扩增组中具有相同高炎症特征的患者的PFS（135天）相当。这表明，在炎症标志物水平较高的情况下，CAR-T细胞的扩增程度可能不再是影响治疗缓解的关键因素。

6. 单采到回输的持续炎症损害T细胞质量，影响CAR-T细胞疗效

对于回输时铁蛋白（406ng/mL）和CRP（9mg/L）水平大于中位数的患者，回输产品和扩增峰值时的CAR⁺CD8⁺ TCM比例均更低（p<0.05）。值得注意的是，单采产品的铁蛋白和CRP水平与回输产品的铁蛋白和CRP水平相关（铁蛋白：r=0.7163，p<0.0001；CRP：r=0.5135，p<0.0001）。回输前高水平铁蛋白/CRP且CAR⁺CD8⁺细胞比例低的患者与低水平铁蛋白/CRP且CAR⁺CD8⁺细胞比例高的患者相比，中位PFS显著缩短（83天 vs. 未达到，p=0.0063）。提示持续炎症可能损害T细胞质量，从而影响CAR-T细胞疗效。

参考文献：

1. Magni M, et al. Haematologica. 2025.