NHL患者接受CAR-T治疗后G-CSF应用的风险与获益评估
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过对患者T细胞进行基因改造，使其表达CAR从而特异性靶向肿瘤细胞，在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）治疗中已展现显著成效。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）常用于骨髓抑制治疗后加速中性粒细胞恢复，从而预防中性粒细胞减少性发热及感染等并发症。尽管早期临床试验因理论上可能加剧细胞因子释放综合征（CRS）而对G-CSF的使用持谨慎态度，但已在临床实践中被用于加速中性粒细胞恢复，并被认为可能降低感染风险。然而，G-CSF对CAR-T细胞治疗后安全性和有效性的影响尚未完全阐明。基于此，近期《Br J Haematol》杂志发表了一项回顾性分析，旨在探讨G-CSF在R/R NHL患者接受CAR-T治疗后的使用，与血细胞减少症、感染、CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等关键临床结局之间的关联性 [1]。
研究设计
研究对象为2017年10月至2023年5月期间在梅奥医学中心接受商业化CD19 CAR-T疗法治疗R/R NHL 的成人患者。并根据在CAR-T输注后30天内是否使用G-CSF，将患者队列分为G-CSF组和非G-CSF组。
基线特征
本研究共筛选出275例符合纳入标准的患者，其中114例接受了G-CSF治疗（G-CSF组），其余患者为非G-CSF组。采用倾向评分匹配（PSM）平衡两组间14项潜在混杂因素，最终各匹配81例患者进行分析。匹配前，G-CSF组在东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（P=0.001，标准化均数差[SMD]=0.482）、CAR-T细胞类型（P=0.022，SMD=0.387）及肿瘤类型（P=0.004，SMD=0.481）方面与非G-CSF组存在统计学显著性差异；匹配后两组临床特征与人口学数据实现了良好的基线平衡。
研究结果
G-CSF组患者按标准体重剂量（5μg/kg）给药，中位给药次数为6剂，首次给药中位时间为CAR-T细胞输注后4天。G-CSF组与非G-CSF组的CRS（比值比[OR]：1.22，95% CI -2.75，P=0.83）、ICANS（OR：1.05，95% CI -1.5，P=1.00）、中性粒细胞减少性发热（OR：1.00，95% CI -2.52，P=1.00）及30天内感染事件（OR：0.91，95% CI -1.56，P =0.86）在发生率方面均未显示出统计学显著差异（图1）。
在CAR-T治疗后30天内，G-CSF组极重度中性粒细胞减少发生率显著低于非G-CSF组（OR：0.50，95% CI -0.74，P=0.04）。在CAR-T治疗后30天内，两组在重度血小板减少发生率方面未显示统计学显著差异（OR：1.91，95% CI -2.77，P=0.06）；在30天后的随访期间，两组间亦无统计学显著差异（OR：1.88，95% CI -3.09，P=0.09）。值得关注的是，CAR-T治疗后第31-100天，G-CSF组的重度中性粒细胞减少发生率（OR：3.19，95% CI -5.93，P=0.01）和重度贫血发生率（OR：3.31，95% CI -8.69，P=0.01）显著高于非G-CSF组（图1）。
图1 CAR-T治疗后G-CSF组与非G-CSF组各不良事件的OR森林图
该研究进一步分析了不同G-CSF给药时间（CAR-T输注后0-14天 vs 15-30天）对临床结局的影响，结果显示：所有结局指标均无统计学显著性差异（表1）。
表1 按G-CSF给药时间分层的结果分析
（第0-14天 vs 第15-30天）
针对G-CSF给药次数与临床结局的相关性开展了亚组分析，结果显示：接受≤3剂给药与≥4剂给药患者的所有结局指标均无统计学显著性差异（表2）。
表2 按G-CSF给药次数分层的结果分析
（≤3剂 vs ≥4剂）
小 结
本研究作为首个采用PSM方法，探讨G-CSF在R/R NHL患者接受CAR-T治疗后对其安全性和有效性影响的研究，有效平衡了可能影响研究结局的混杂变量。本回顾性研究结果显示，G-CSF的使用并未导致中性粒细胞减少性发热、感染、CRS或ICANS等并发症发生率的统计学显著增加。G-CSF在CAR-T治疗后30天内降低极重度中性粒细胞减少风险具有统计学意义，但其并未转化为感染发生率的显著下降。总体而言，本研究提示在CAR-T治疗患者中使用G-CSF的潜在风险与预期获益可能均存在一定程度的高估。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.6-27 valid until 2027.6
供稿与审核：临床开发与医学部