真实世界中CAR-T细胞治疗伴结外受累R/R LBCL的疗效与安全性
结外（EN）淋巴瘤定义为累及淋巴结、脾脏、胸腺和口咽淋巴组织以外部位的疾病。约50%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL) 患者在诊断时即存在EN受累，常见部位包括胃肠道、骨、骨髓和皮肤/软组织。EN DLBCL在分子发病机制、临床表现及预后方面与结内DLBCL存在差异，且其生物学特征和预后因受累部位不同而呈现高度异质性。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法改变了复发/难治性（R/R）LBCL的治疗格局。然而，对于伴有EN受累的LBCL患者在接受CAR-T细胞治疗后的预后研究相对较少。近期，《Blood Cancer Journal》发表了一项多中心回顾性研究，旨在评估R/R EN 大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受CAR-T细胞治疗的疗效和安全性，以期为临床实践提供参考[1]。
研究设计
该研究为一项多中心、回顾性队列研究，纳入2016年1月1日至2024年3月1日期间，在美国8个学术中心接受抗CD19 CAR-T细胞疗法的R/R EN LBCL患者。所有患者在单采时存在活动性EN受累（原发或继发性EN疾病），排除原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者。对于继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者，从主要分析中排除，但纳入次要分析。而诊断时存在EN受累但CAR-T细胞治疗时无EN受累患者仅纳入探索性分析。
研究主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、需要长期（＞28天）输注浓缩红细胞（PRBC)或血小板以及需要长期（＞28天）使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的患者比例。
患者基线特征
研究共纳入218例无CNSL受累患者，患者中位年龄为62岁，其中74%为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），19%为高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），7%为转化型惰性淋巴瘤。既往治疗线数1-2线占49%，≥3线为51%。37%患者为原发性EN受累，63%患者为继发性EN受累；62%患者仅有1个EN部位受累，38%患者存在≥2个EN部位受累（图1）。
图1 CAR-T细胞治疗时患者结外部位分布图
缓解率
218例不含CNSL的EN受累患者ORR和CRR分别为62%和40%。
考虑到SCNSL是EN疾病中预后较差的类型，因此对236例包含SCNSL的EN受累患者进行次要分析，结果显示ORR和CRR分别为63%和41%。这表明含SCNSL与不含SCNSL的EN受累患者缓解率相当。
生存期
中位随访3.5年时，不含CNSL的EN受累患者中位PFS为4.0 个月，估计1年、3年和5年PFS率分别为38%、33%和30%（图2）。单因素分析显示，与PFS较差相关的因素包括年龄调整后的国际预后指数（IPI）≥ 2分、大包块（肿瘤直径≥7cm）、CAR-T细胞治疗前对最后一次治疗难治、桥接治疗以及肝脏/胆道受累。在多因素分析中，CAR-T细胞治疗前最后一次治疗难治性疾病是PFS较差的独立预后因素（HR 2.55，95% CI 1.36–4.79，p<0.01）。
图2 不含CNSL的EN受累患者接受CAR-T细胞治疗的PFS
不含CNSL的EN受累患者中位OS为25.7个月，估计的1年、3年和5年OS率分别为63%、45%和41%（图3）。单因素分析显示，与OS较差相关的因素包括既往接受过≥3线治疗、年龄调整后的IPI≥ 2分、大包块（肿瘤直径≥7cm）、CAR-T细胞治疗前最后一次治疗难治性疾病、桥接治疗以及肝脏/胆道受累。在多因素分析中，既往接受过≥3线治疗（HR 2.20，95% CI 1.28–3.78，p<0.01）、大包块（HR 2.56，95% CI 1.40–4.66，p=0.01）、肝脏/胆道受累（HR 2.05，95% CI 1.01–4.15，p=0.05）和胰腺受累（HR 6.2，95% CI 2.20–17.46，p<0.01）是OS较差的独立预后因素。
图3 不含CNSL的EN受累患者接受CAR-T细胞治疗的OS
含SCNSL的EN受累患者中位PFS为4.0个月，估计1、3和5年PFS率分别为38%、32%和29%；中位OS为23.8个月，估计1、3 和 5 年OS率分别为62%、44%和41%。含SCNSL与不含SCNSL的EN受累患者生存结局相当。
安全性
不含CNSL的EN受累患者任意级别CRS发生率为73%（≥3级CRS为6%），中位持续时间为4天。任意级别ICANS发生率为37%（≥3级ICANS为19%），中位持续时间为5天。需要长期输注PRBC患者比例为19%，需要长期输注血小板患者比例为20%，需要长期输注G-CSF患者比例为36%。
含SCNSL的EN受累患者任意级别CRS发生率为74%（≥3级CRS为9%），任意级别ICANS发生率为38%（≥3级ICANS为19%）。CRS和ICANS发生率与不含SCNSL的EN受累患者相当。
探索性分析
研究进一步比较了初诊时存在EN受累但单采时无EN受累的患者（n=25）与单采时仍存在EN受累的患者（n=218），结果显示两组在疗效和安全性结局方面均无显著差异。
小 结
这项大型多中心研究评估了接受CAR-T细胞治疗的EN R/R LBCL患者的临床结局，结果显示其缓解率、生存期以及≥3级CRS和ICANS发生率与真实世界中接受CAR-T细胞治疗的R/R LBCL总人群相当。基于现有数据，后续研究应着重探讨特定结外受累部位（如肝脏、胰腺等）对CAR-T细胞治疗预后的影响，这些部位的EN受累可能提示更差的生存预后。随着研究的深入和技术的革新，CAR-T细胞治疗有望为更多EN受累患者带来新的生存希望和治疗突破。
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