病理分子层面高危因素对CAR-T细胞治疗LBCL患者的疗效影响
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种高度异质性的侵袭性血液恶性肿瘤。尽管近年来治疗策略不断优化，但部分高危亚组患者的治疗仍存在未满足的临床需求。随着分子诊断技术的进步，包括非生发中心B细胞样（non-GCB）、双重/三重打击淋巴瘤（DHL/THL）、TP53基因突变亚型等在内的多个高危亚组已被明确界定。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法作为突破性治疗手段，在复发/难治性（R/R）LBCL患者中展现出显著的临床获益，尤其为这些高危亚组患者带来了新的治疗希望和显著潜力。本文旨在深入探讨CAR-T细胞在具有病理和分子/遗传学特征的高危LBCL亚组患者中的疗效，以期为临床实践提供参考。
1. Non-GCB亚型
根据细胞来源将弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分为GCB亚型和non-GCB亚型，non-GCB亚型的预后明显差于GCB亚型，是DLBCL独立的不良预后因素[1]。但在一项CAR-T细胞二线治疗R/R LBCL研究中，CAR-T治疗non-GCB和GCB两个亚组患者的无事件生存期（EFS）相当（p=0.6355），相反，标准治疗后，non-GCB和GCB两个亚组患者的EFS存在显著差异（p=0.0152）。提示CAR-T细胞治疗能够有效克服non-GCB亚型所带来的不良预后影响，使其疗效与GCB亚型相当[2]。
2. DHL/THL和DEL
DHL和THL分别指伴有MYC+BCL2重排或MYC+BCL2+BCL6重排的DLBCL/高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）[3]，预后较差，采用R-CHOP方案治疗时，患者的中位总生存期（OS）不足1年[4]。双表达淋巴瘤（DEL）定义为免疫组织化学（IHC）评价MYC蛋白≥40%且BCL2≥50%的淋巴瘤，但不同时携带MYC和BCL2重排[5]。DEL侵袭性较强，预后较差，R-CHOP方案治疗后5年OS率为36％[6]。
CAR-T细胞疗法的应用改变了DHL/THL和DEL的治疗格局。一项多中心、回顾性研究结果显示，102例接受CAR-T细胞治疗R/R DHL/THL患者中，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为60%和50%；中位随访8.9个月时，2年OS率和无进展生存（PFS）率分别为40%和28%；其中21例接受二线CAR-T细胞治疗患者的2年OS率和PFS率分别为70%和52%；倾向评分匹配分析显示，二线CAR-T与挽救化疗相比，2年OS率（p=0.01）和PFS率（p=0.002）均显著更高。提示在R/R DHL/THL患者中，二线CAR-T相比挽救化疗可显著提高OS率和PFS率[7]。在另一项回顾性研究中，333例R/R DLBCL患者接受CAR-T细胞治疗，其中80例为DHL，74例为DEL，179例为非DHL/DEL患者。结果显示，DHL、DEL和非DHL/DEL患者的ORR（69% vs 64% vs 66%，p=0.8）和CRR（49% vs 42% vs 48%，p=0.6）相当；中位随访 18.7 个月时，中位OS（未达到 vs 19.2个月 vs 25.7个月，p=0.8 ）和中位PFS（7.5个月 vs 6.2个月 vs 9.0个月，p=0.35）亦相当；DHL和DEL患者任意级别细胞因子释放综合征（CRS）分别为66.3%和72.7%（≥3级CRS：17.5%和13%），任意级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）分别为46.8%和53.2%（≥3级ICANS：18.8%和22.1%），均无显著性差异，且总体可控。结果提示CAR-T细胞疗法可以改善DHL和DEL患者的不良预后[8]。
3. CD5阳性
CD5是跨膜糖蛋白，主要表达于正常T细胞，少部分表达于正常或恶变的B细胞[1]。原发性CD5+占DLBCL的5%-10%，好发于老年患者，总体预后差，5年OS率为34％[9]。但CD5+患者可从CAR-T细胞疗法中获益。一项回顾性研究共纳入25例R/R CD5+ DLBCL患者，其中14例接受CAR-T细胞治疗，11例接受挽救性免疫化疗作为对照。结果显示，CAR-T组较免疫化疗组ORR（85.71% vs 18.18%，p=0.001）和CRR（65.29% vs 18.18%，p=0.042）均显著更高；中位随访分别为9.3个月和3.6个月时，1年OS率（84.4% vs 43.6%，p=0.020）和1年PFS率（77.9% vs 18.2%，p=0.007）均显著更高。提示CAR-T细胞治疗R/R CD5+ DLBCL患者的疗效优于免疫化疗[10]。
4. Ki-67高表达（>80%）
Ki-67是一种细胞核抗原，高表达（>80%）是DLBCL不良预后的独立因素[1]，但接受CAR-T细胞治疗后仍展现出较好的疗效。一项真实世界研究，纳入82例接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，其中46.3%患者存在Ki-67高表达（≥80%）。结果显示，ORR和CRR分别为74.4%和 67.1%，24个月OS率和PFS率分别为58.3%和51.0%；任意级别CRS为70.7%（≥3级CRS为3.7%），任意级别ICANS为20.7%（≥3级ICANS为7.3%）。结果显示，即使在对于含有近一半Ki-67高表达的患者人群，CAR-T细胞治疗具有良好疗效与安全性[11]。
5. TP53基因突变
TP53基因是最早发现的抑癌基因之一，该基因突变是疾病难治或复发的预测因子之一[12]。但CAR-T细胞疗法可以克服TP53基因突变带来的不良预后。一项回顾性研究共纳入83例R/R DLBCL患者，其中40例患者为TP53突变型（32例接受CAR-T细胞治疗，8例接受非CAR-T细胞治疗），43例患者为TP53野生型（33例接受CAR-T细胞治疗，10例接受非CAR-T细胞治疗）。结果显示，中位随访3.54年时，在TP53突变型患者中，接受CAR-T治疗与未接受CAR-T治疗患者相比，中位OS（24.5个月 vs 12个月，p=0.01）和2年OS率（53.1% vs 14.3%，p=0.005）均显著提高，提示与其他治疗方案相比，CAR-T可显著提高TP53突变型患者的OS[13]。在接受CAR-T治疗的患者中，TP53突变型与TP53野生型患者的ORR（p＞0.05）和PFS（p＞0.1）相当。
小 结
CAR-T细胞疗法在具有特定病理和分子/遗传学特征的高危LBCL患者群体中仍展现出显著疗效，包括 non-GCB亚型、DHL/THL、DEL、CD5阳性、Ki-67高表达和TP53基因突变型患者。随着单细胞测序、空间转录组等分子诊断技术的发展，更多具有独特分子特征的LBCL高危分子亚型将被精准识别。与此同时，CAR-T技术的持续优化有望进一步改善这些患者的治疗应答率和生存预后。未来基于分子分型的个体化CAR-T治疗策略，将为高危LBCL患者提供更多的临床获益。
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