新型重组IL-15可提升CAR-T细胞治疗R/R LBCL的疗效
近年来，嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）治疗中展现出显著疗效，同时联合增效的策略也一直在持续探索中。既往研究表明，CAR-T细胞治疗后6个月达到完全缓解（CR）的患者在治疗后两年及更长时间内维持CR状态的可能性更高[1,2]。因此，提高CR率有望转化为无事件生存期延长。既往研究提示，外周血中内源性白细胞介素-15（IL-15）水平与CAR-T细胞回输后第1个月临床应答率呈现正相关[1,3]。NKTR-255是一种经聚乙二醇修饰的重组人IL-15，作为一种新型受体激动剂，其在保留IL-15生物学功能的基础上进行了结构优化。近期，《Blood Advances》杂志发表了一项小样本探索性随机对照研究，旨在评估CD19 CAR-T细胞治疗后使用NKTR-255对6个月CR率（CRR6）的影响，为该联合策略的临床应用提供初步的循证依据。
研究设计
该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅱ期临床研究，于2023年3月至12月期间共纳入15例R/R LBCL患者。所有患者均在接受CAR-T细胞治疗后，随机分配至安慰剂组（n=4）或不同剂量水平的NKTR-255治疗组（总计n=11）。具体而言， NKTR-255组包括5例接受1.5 μg/kg剂量，3例接受3.0 μg/kg剂量，以及3例在第1周期（C1）接受3 μg/kg并在后续周期（C2+）调整为6 μg/kg的患者。NKTR-255或安慰剂在CAR-T细胞回输后第14天开始给药，随后每21天给药一次，直至完成主要疗效终点评估。在NKTR-255组中，所有患者均接受了至少一次治疗，55%患者完成了全部七个周期的治疗。
疗 效
初步疗效数据显示，NKTR-255组和安慰剂组的CRR6分别为73%（8/11）和50%（2/4），提示了NKTR-255可能带来的完全缓解率提升趋势。值得关注的是，在NKTR-255组中，25%（2/8）患者经历了从疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）转化为CRR6，这表明NKTR-255可能有助于深化临床应答；而安慰剂组中未见此类转化（0%，0/2）。截至数据截止时，两组患者保持了无复发状态。
安全性
NKTR-255的安全性分析显示，在接受NKTR-255治疗的11例患者中，分别有2例（18%）和3例（27%）发生输液相关反应和发热，均为1级或2级，并在24小时内得到解决。常见的≥3级NKTR-255相关不良事件包括中性粒细胞减少（46%）、血小板减少（18%）和淋巴细胞减少（18%）。值得注意的是，在CAR-T细胞回输后第14天给予NKTR-255未引起任意级别细胞因子释放综合征（CRS）或免疫细胞效应相关神经毒性综合征（ICANS）发生，也未导致其原有症状加重，这一发现对于CAR-T细胞联合治疗的安全性评估具有重要意义。
CAR-T细胞动力学
CAR-T细胞动力学分析揭示了NKTR-255对细胞扩增和持久性的潜在积极影响。所有接受NKTR-255治疗的患者在CAR-T细胞回输后第一个月内，其外周血中均可检测到CAR-T细胞。在第14天给予NKTR-255后，以CD8+ CAR-T细胞占总CD8+ T细胞的百分比评估其持久性，结果显示NKTR-255组患者保持了更高的CD8+ CAR-T细胞水平（图1）。具体数据表明，在NKTR-255给药后第15天，该组患者CD8+ CAR-T细胞的平均百分比为安慰剂组的5.8倍。即使在第3和第4周期第1天进行的谷浓度测量中，NKTR-255组的CD8+ CAR-T细胞数量仍高于安慰剂组。与CD8+ T细胞相似，NKTR-255组患者的CD4+ CAR-T细胞也表现出更慢的血液清除速率：治疗1个和2个周期后，其水平分别为安慰剂组的5.8倍和2.0倍（图1）。但与CD8+ T细胞不同的是，在第3和第4周期谷浓度测量时，两组间的CD4+ CAR-T细胞水平无差异。此外，NKTR-255组的CAR-T细胞曲线下面积（AUC）为安慰剂组的2.1倍，综合反映了CAR-T细胞在体内的整体暴露量和活性增强。
基于IL-15在白细胞趋化中的作用，研究还对系列血清样本中的趋化因子、细胞因子及其他可溶性蛋白进行了分析。在NKTR-255组患者的外周血中，观察到单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β）的短暂升高，提示淋巴细胞可能被有效趋化进入病灶组织，从而增强抗肿瘤效应。
图1 NKTR-255给药1-3个周期后CD8+和CD4+CAR-T细胞的扩增
小 结
这项CAR-T细胞联合NKTR-255的初步研究结果令人鼓舞，该研究结果表明，与联合安慰剂组相比，CAR-T细胞回输后联合NKTR-255治疗的患者CRR6呈现提高趋势，且未引发新的CRS或ICANS，也未导致其原有症状加重。此外，NKTR-255可促进CAR-T细胞扩增，增强其持久性。未来仍需进一步开展大规模多中心研究，以深入探索NKTR-255作为CAR-T细胞治疗联合药物的临床获益，并最终将其转化为更优的患者治疗方案。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。
审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.8-27 valid until 2027.8
供稿与审核：临床开发与医学部