CAR-T治疗后采用PD-1i+BTKi维持方案可延长CNSL患者的缓解持续时间
中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是非霍奇金淋巴瘤中一种高度侵袭性的亚型，预后不良。其可分为原发性CNSL（PCNSL）和继发性CNSL（SCNSL）。近年来，多项研究显示，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在CNSL治疗中展现出良好疗效和可控的安全性，为患者带来了新的治疗选择。当前，如何有效延长患者的缓解持续时间（DOR）是CAR-T治疗CNSL领域的一个重要研究方向。本文旨在解读一项真实世界回顾性研究，探讨CNSL患者在CAR-T细胞治疗后，采用程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂（PD-1i）联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）作为维持治疗，在延长DOR方面的潜在作用，以期为临床实践提供参考[1]。
研究设计
研究为一项真实世界回顾性研究，纳入2017年9月至2024年3月期间在一家医疗中心接受CAR-T细胞治疗的CNSL患者。其中，部分符合条件的患者在达到完全缓解（CR）后，接受为期1年的PD-1i联合BTKi维持治疗。具体方案为PD-1i替雷利珠单抗（200 mg，静脉注射，每3周一次）联合以下任一BTKi：泽布替尼（160 mg，口服，每日两次）、奥布替尼（150 mg，口服，每日一次）或伊布替尼（560 mg，口服，每日一次）。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、DOR、不良事件（AE）发生率以及外周血中的CAR-T细胞拷贝数。
患者基线特征
研究共纳入22例CNSL患者，包括5例PCNSL和17例SCNSL患者。最常见的组织学亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（77.3%），其余分别为伯基特淋巴瘤（9.1%）、滤泡性淋巴瘤（9.1%）和套细胞淋巴瘤（4.5%）。16例患者存在脑实质受累，10例存在软脑膜浸润，其中4例为两者同时受累。SCNSL和PCNSL患者中位既往治疗线数分别为2线和3线。13例患者在CAR-T细胞回输时处于疾病进展状态。
缓解率
疗效分析显示，最佳ORR为90.9%，最佳CR率为68.2%。在CAR-T细胞回输3个月时，PCNSL患者的CR率为80.0%；SCNSL患者中，64.7%达到CR，29.4%达到部分缓解（PR）。
生存期
中位随访20.7个月时，所有患者中位PFS和OS均未达到，估计2年PFS率和OS率分别为59.1%和71.6%（图1 A和B）。PCNSL患者中位随访17.8个月，估计2年PFS率和OS率均为80.0%。SCNSL患者中位随访26.4个月，2年PFS率和OS率分别为52.9%和68.8%（图1 C和D）。
图1 A：CNSL患者的PFS
B：CNSL患者的OS
C：PCNSL和SCNSL患者的PFS
D：PCNSL和SCNSL患者的OS
至数据截止，共8例患者（包括1例PCNSL和7例SCNSL患者）出现疾病进展，其中2例为原发无应答，6例在初始应答后复发。从CAR-T细胞回输到疾病进展的中位时间为5.2个月。5例患者接受了挽救治疗，其中1例采用替雷利珠单抗联合奥布替尼方案。发生疾病进展患者的中位OS为7.5个月。
维持治疗亚组DOR分析
在15例达到CR的患者中，从首次缓解至开始PD-1i与BTKi维持治疗的中位间隔为0.4个月。中位随访29.2个月时，接受维持治疗的8例患者2年DOR率为100.0%；中位随访12.5个月时，未接受维持治疗的7例患者1年DOR率为57.1%。两组间DOR差异具有统计学意义（p=0.04，图2）。
图2 是/否接受维持治疗患者的DOR
安全性
CAR-T细胞回输后1个月内，所有患者中任意级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率为54.5%（12/22），包括3例PCNSL和9例SCNSL患者，3级CRS为13.6%，未发生4级CRS。仅1例患者发生1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。所有CRS和ICANS均获控制。所有接受计划维持治疗的9例患者均完成了1年的PD-1i和BTKi联合维持治疗，未报告任何严重AE。
小 结
本研究结果进一步支持了CAR-T细胞疗法对CNSL患者具有良好疗效和可控安全性。此外，研究结果初步提示，PD-1i联合BTKi作为CAR-T细胞回输后的维持治疗方案，在延长患者DOR方面展现出潜在的临床益处和可行性。尽管初步结果令人鼓舞，但鉴于本研究样本量有限且为回顾性设计，研究结论可能存在偏倚，未来仍需扩大样本量并通过前瞻性研究加以验证。
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