CAR-T联合ASCT为R/R DLBCL患者带来生存获益
近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的关键治疗选择。为进一步提升疗效，研究者开始探索将自体造血干细胞移植（ASCT）与CAR-T疗法联合应用的策略，以期发挥协同效应。既往临床试验表明，相较于单独CAR-T治疗，联合方案在增强临床疗效的同时并未增加严重不良反应。然而，这些临床试验的入排标准通常较为严格，其结论能否完全推广至更广泛的真实世界患者群体，仍需进一步验证。为此，本文旨在解读一项回顾性真实世界研究。该研究通过倾向评分匹配（PSM）方法有效控制混杂因素，系统比较ASCT联合CAR-T疗法与单独CAR-T疗法在R/R DLBCL患者中的临床结局，以提升研究结果的临床适用价值[1]。
研究设计
该研究纳入2017年6月至2023年12月期间在苏州大学附属第一医院接受治疗的171例R/R DLBCL患者，分为ASCT+CAR-T组（n=70）和CAR-T单药组（n=101）。所有患者中，56例接受CD19 CAR-T治疗，115例接受CD19/CD22 CAR-T治疗。联合治疗组的具体流程为CAR-T细胞在自体干细胞回输后2–10天内回输，常规分三日进行（约10%、30%、60%）。
患者基线特征
在所有患者中，绝大多数为原发性DLBCL（n=164，95.91%），少数为转化型慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（n=2，1.17%）或转化型滤泡性淋巴瘤（n=5，2.92%）。在PSM前，两组患者基线特征存在显著差异，主要表现为CAR-T组较ASCT+CAR-T组患者中位年龄显著更大（57.0岁 vs. 50.5岁，p<0.001），且CAR-T前缓解率显著更低（32.67% vs. 58.57%，p<0.001）。经PSM后，两组分别纳入52例患者，基线特征达到平衡，包括年龄和CAR-T前缓解率（40.4% vs. 48.1%，p=0.430）。
缓解率
缓解率分析显示，在PSM前，ASCT+CAR-T组较CAR-T组在最佳ORR（87.14% vs. 70.30%，p=0.010）和最佳完全缓解（CR）率（62.86% vs. 36.63%，p<0.001）上均显著更高（图1），且在各评估时间点CR率持续占优。经过PSM校正后，ASCT+CAR-T组的最佳CR率仍显著高于CAR-T组（61.54% vs. 40.38%，p=0.031），且第1（49.0% vs. 28.3%，p=0.038）、第3（59.6% vs. 36.7%，p=0.025）和第6（67.4% vs. 43.9%，p=0.030）个月的CR率亦显著更高；而最佳（90.38% vs. 78.85%，p=0.103）和各评估时间点的ORR均无显著性差异。
图1 PSM前不同评估时间点的缓解率：
(A) 1个月时；(B) 3个月时；
(C) 6个月时；(D) 最佳缓解时
生存期
生存分析显示，在PSM前，ASCT+CAR-T组和CAR-T组的中位随访时间分别为39.17个月和32.90个月。CAR-T组1/2/3年OS率分别为66.9%、51.1%和49.2%，PFS率分别为50.6%、43.8%和38.5%；ASCT+CAR-T组1/2/3年OS率分别为82.5%、74.5%和72.4%，PFS率分别为72.6%、63.0%和60.9%。统计分析表明，联合治疗组的OS（p=0.001）和PFS（p=0.006）均显著更优（图2 A和B）。亚组分析显示多数亚组中ASCT+CAR-T组均具一致生存优势。多因素Cox回归分析显示ASCT+CAR-T较CAR-T为OS的独立保护因素（p<0.01）。
在PSM校正后，这一趋势得到了验证：ASCT+CAR-T组（中位随访36.00个月）相较于CAR-T组（中位随访37.80个月），其OS（p=0.028）和PFS（p=0.042）优势依然显著（图2 C和D），关键亚组分析结果也一致。
图2 (A) PSM前OS；(B) PSM前PFS；
(C) PSM后OS；(D) PSM后PFS
安全性
在安全性方面，PSM前的数据显示，ASCT+CAR-T组较CAR-T组任意级别细胞因子释放综合征（CRS）发生率更高（92.9% vs. 74.3%，p=0.002），而≥3级CRS发生率相当（11.4% vs. 11.9%，p=0.928）。两组的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率低且组间相当。CRS和ICANS的中位发生与缓解时间在两组间也无明显区别。在ASCT+CAR-T组和CAR-T组的CRS中位发生时间均为2天，中位缓解时间分别为6天和5天，ICANS中位发生时间分别为5天和7天。ASCT+CAR-T组血细胞减少和黏膜炎更常见。PSM校正后，两组的安全性特征谱基本一致。
小 结
本项真实世界回顾性研究表明，与CAR-T单药治疗相比，CAR-T联合ASCT治疗可显著改善R/R DLBCL患者的CR、OS和PFS，且该优势在校正了基线混杂因素后依然稳健，各亚组分析结果也呈现一致趋势。联合治疗方案安全性可控。未来仍需开展多中心前瞻性随机对照研究，进一步验证该联合策略的临床价值，并深入探索其在各风险分层患者中的适用性。
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