“早”回输，更获益？一天中CAR-T回输时间与大B细胞淋巴瘤预后的关联
近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的临床结局。为进一步提升其疗效与安全性，研究者正积极探索多种优化策略。昼夜节律系统作为机体内源性的时间调控机制，在多个层面影响抗肿瘤免疫过程：节律性信号可调节白细胞运输、免疫细胞活化状态以及肿瘤微环境特征。尽管临床前研究及早期临床观察提示CAR-T功能可能受昼夜节律调控，在有利的昼夜节律阶段给予治疗可改善肿瘤控制[1,2]，但回输时间在CAR-T治疗临床实践中的影响尚未明确。近期，《Blood》杂志发表了一项多中心回顾性研究，旨在评估CD19 CAR-T治疗R/R LBCL患者时，一天内的回输时段对临床结局的影响，以期为临床实践提供参考[3]。
研究设计
该研究为一项国际性、多中心、回顾性研究，纳入2017年至2025年间在七个国际中心接受CD19 CAR-T治疗的原发性或转化型R/R LBCL成人患者。研究的主要暴露因素是CAR-T回输时间，该数据从电子健康记录中提取并人工核对。回输时间既作为连续变量（从上午9:00开始的小时数计算，以反映观察到的给药时间范围 [9:00AM至6:45PM]进行分析，也作为二分类变量 (早期：＜12:00PM vs. 晚期：≥12:00PM) 进行分析。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。该研究还进行了相关性分析，评估了输注时间与炎症生物标志物（铁蛋白、C反应蛋白、IL-6）以及第7天CAR-T细胞扩增之间的关系。
研究结果
患者基线特征
研究共纳入来自7个中心的1052例成人患者，中位随访时间为21.6个月，一天中的中位回输时间为上午11:48（范围：9:00AM-6:45PM）。早期回输和晚期回输组的患者基线特征在年龄、性别、Karnofsky功能状态评分（KPS）、淋巴瘤亚型和既往治疗线数上保持均衡。但与早期回输组相比，晚期回输组清淋前乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者比例显著更高（p=0.001），且接受桥接治疗的患者比例显著更低（p<0.001）。
回输时间与生存结局的相关性
早期回输组与晚期回输组的1年PFS率分别为51.4%和35.2%。多因素Cox回归分析显示，回输时间每延迟1h与发生PFS事件（疾病进展、复发或死亡）的风险升高显著相关（每1h风险比 [HR]，1.11；95% 置信区间 [CI]，1.03-1.20；p=0.004）。在纳入肿瘤负荷和全身炎症指标的模型中，该相关性仍然稳健。回输时间四分位数进行分层的PFS分析也获得了一致的结果。敏感性分析以及按CAR-T产品类型、地理区域、既往治疗线数进行的亚组分析均进一步证实了这一关联。
总生存期在两组间无显著差异。早期回输组与晚期回输组的1年OS率分别为54.3%和55.8%。多因素分析显示，时间每延迟1h的死亡HR为1.04（95% CI，0.95-1.13；p=0.414），无统计学意义。
疾病复发或进展
竞争风险分析显示，早期回输组的累积复发率显著低于晚期回输组（p=0.027），但两组间的非复发死亡率无显著差异（p=0.251）。自CAR-T回输至疾病复发或进展的中位时间，早回输组为18.0个月，晚回输组为8.4个月。
客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率
早期回输组在回输后100天内获得的最佳ORR和CR率显著更高（二者均p=0.010）。
炎症生物标志物及CAR-T细胞扩增水平
与早期回输组相比，晚期回输组的基线及回输后铁蛋白、IL-6的峰值水平显著更高。在评估回输后第7天CAR-T细胞扩增时，回输时间每延迟1小时，经对数转换后的CAR-T细胞计数减少0.12（95% CI：-0.23-0.00；p=0.05），提示回输时间晚与第7天CAR-T细胞扩增水平的降低存在关联趋势。
安全性
两组间≥2级细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）发生率均相当。
小 结
该研究首次提供了大样本的临床回顾性证据，表明一天中CAR-T细胞回输的时间可能与R/R LBCL患者的治疗预后相关。晚期回输既与更差的PFS率、ORR、CR率及第7天CAR-T细胞扩增水平相关，也与更高的复发率和炎症标志物水平相关。回输时间并未显著影响CRS、ICANS或ICAHT等不良事件的发生率。这为低成本、易于实施的“时间疗法”概念提供了初步的循证支持。尽管这些回顾性发现具有生物学合理性和临床启示，但仍需前瞻性随机试验来验证优化回输时间是否能最终改善临床结局。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。
审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2026.1-23 valid until 2028.1
供稿与审核：临床开发与医学部