CAR-T疗法在复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中显示出治愈潜力。但关键注册临床研究中年龄≥65岁的患者数量有限：ZUMA-1、JULIET和TRANSCEND NHL001研究^-2中年龄≥65岁的患者分别占24%、23%和42%。此外，关键注册临床研究和真实世界研究中≥65岁患者的疗效和安全性数据也很有限，但表现出一致的结论：ZUMA-1^[4]、CIBMTR^[7]和MSKCC^[8]研究结果显示，CAR-T治疗在≥65岁患者中的疗效及安全性与＜65岁患者的相当。 本研究旨在评估真实世界中CAR-T治疗老年R/R LBCL患者的疗效和安全性。

本研究^[3]是一项多中心回顾性研究，纳入美国7个中心接受商业CAR-T输注的老年R/R LBCL患者。排除既往接受CAR-T治疗的其他类型淋巴瘤患者（包括套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等），以及在临床试验中接受过CAR-T治疗的患者。主要终点为PFS、OS、客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率、不良事件的发生率、性质和严重程度。

使用描述性统计评估基线状态、治疗、缓解和不良事件；使用Kaplan-Meier方法估计时间-事件（Time to event）；使用对数秩检验和Cox比例风险模型确定生存期和特征变量的相关性；分类变量的差异统计使用卡方检验。

表1 患者基线特征

桥接治疗方式及缓解情况

117例患者接受桥接治疗：其中71例（61%）接受化疗和/或CD20单克隆抗体（mAb），3例（3%）接受CD20 mAb和/或类固醇，9例（8%）接受来那度胺治疗方案，7例接受CD20抗体和/或皮质类固醇治疗。4例（3%）仅接受类固醇治疗，22例（19%）仅接受放疗。8例（7%）接受放疗联合化疗和/或CD20 mAb。桥接治疗后6例（8%）达到CR，23例（29%）达到部分缓解（PR），17例（22%）患者疾病稳定（SD），32例（41%）出现疾病进展。39例患者未接受评估。

不良事件

不良事件及处理方式见表2。169例（75%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），16例（7%）为3-4级CRS，中位发病时间为3（0-24）天，中位持续时间为4（1-26）天；117例（52%）患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），59例（26%）为3-4级ICANS，中位发病时间为6（0-24）天，中位持续时间为6（1-90）天。CRS和ICANS的治疗包括托珠单抗（126例[56%]）、其他生物制剂（10例[4%]）和皮质类固醇（106例[47%]）。其他不良事件见表3。

表2 不良事件及处理方式

表3 其他不良事件

CAR-T治疗的缓解情况

在211例患者中评估CAR-T治疗的缓解情况。第30天的ORR为83%（n=175），最佳ORR为86%（n=181）；第30天的CR率为50%（n=106），最佳CR率为62%（n=131）；第30天的PR率为33%（n=70），最佳PR率为24%（n=50）（表4）。单因素分析结果显示，ECOG PS≥2、存在大包块病变（≥7cm）、LDH升高和需要桥接治疗与较差的ORR和CR率相关（表5）。

表4 CAR-T治疗的缓解情况

表5 单因素分析显示的与ORR和CR相关的变量

生存获益

回输后中位随访18.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为13.0个月，12个月的DOR率为53%（图1）；中位PFS为6.9个月，12个月的PFS率为44%（图2）；中位OS为19.1个月，12个月的OS率为61%（图3）；1年的复发或进展率为44.4%，1年的非复发死亡率（NRM）为5.3%（图4）。患者NRM事件相关死亡原因见表6。

图1 CAR-T输注后的DOR

图2 CAR-T输注后的PFS

图3 CAR-T输注后的OS

图4 CAR-T输注后的复发/进展率和NRM

表5 患者NRM事件相关死亡原因

不同年龄组患者（年龄≥65-69、年龄≥70-74、年龄≥75-79、年龄≥80-89）的PFS率（P=0.99）和OS率（P=0.73）均无显著差异（图5，图6）。

图5 不同年龄组患者的PFS

图6 不同年龄组患者的OS

患者接受不同CAR-T产品输注的PFS率（Axi-cel VS Tisa-cel VS Liso-cel：P=0.28）和OS率（Axi-cel VS Tisa-cel：P=0.32）均无显著差异（图7，图8）。

图7 不同CAR-T产品组患者的PFS

图8 不同CAR-T产品组患者的OS

图9 根据ECOG PS分组的PFS

图10 根据ECOG PS分组的OS

不同HCT-Cl评分组（HCT-Cl评分为0、HCT-Cl评分为1-2、HCT-Cl评分≥3）患者的PFS率（P=0.54）和OS率（P=0.14）无显著差异（图11、图12）。

图11 不同HCT-Cl评分组患者的PFS

图12 不同HCT-Cl评分组患者的OS

与存在大包块病变的患者相比，不存在大包块病变的患者的PFS率显著更好（P=0.02）（图13）。与III-IV期患者相比，I-II期患者的PFS率显著更好（P=0.01）（图14）。与存在结外受累患者相比，无结外受累患者的PFS率显著更好（P=0.03）（图15）。与LDH升高患者相比，LDH未升高患者的PFS率显著更好（P=0.005）（图16）。

图13 大包块与无大包块患者的PFS

图14 不同分期患者的PFS

图15 不同结外受累状态患者的PFS

图16 不同LDH水平患者的PFS

CAR-T治疗后复发的挽救治疗

105例患者在CAR-T治疗后复发并接受了挽救治疗，其中31例（30%）仅采取姑息治疗/临终关怀，13例（12%）接受放疗，11例（10%）接受来那度胺方案，11例（10%）接受维泊妥珠单抗方案，7例（7%）接受化疗，7例（7%）参加临床试验，5例（5%）接受免疫抑制剂，4例（4%）接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），3例（3%）接受CD20 mAb和/或类固醇，2例（2%）接受Loncastuximab tesirinc，1例（1%）接受CAR-T治疗（表6）。

表6 CAR-T治疗后复发的挽救治疗

本项多中心研究显示，真实世界中CAR-T治疗的疗效和安全性结果与关键注册临床试验相当。无论患者年龄如何，≥3级CRS和 ICANS的发生率相当，但≥3级ICANS发生率受ECOG PS、LDH和CAR-T产品类型影响。

无论患者年龄（包括≥80岁的患者）和使用的CAR-T产品类型如何，生存结果均相当。与年轻患者相似，老年患者中高肿瘤负荷和CAR-T输注时较差的体能状态与不良生存预后相关。CAR-T治疗不应仅因年龄而将老年患者排除在外，CAR-T治疗获益不受年龄影响。

参考文献：

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