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2024-02-09

【2023 ASH】BTK抑制剂助力提升Axi-cel治疗B细胞淋巴瘤的安全性和有效性





2023年第65届美国血液学会（ASH）年会于美国东部时间12月9日至12日在San Diego举行。ASH年会是全球血液学领域的国际盛会，本届大会汇集了各国知名血液病学专家最新的重要研究成果，已经公布7,000余篇已接受的摘要，其中嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗相关摘要超470篇[1]。


B细胞淋巴瘤是一组高度异质性的肿瘤[2]，是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占85%的病例[3]。CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中显示出卓越的效果，而CD19是淋巴瘤中探索最多的靶点之一[4]。CAR-T细胞疗法的效果目前仍存在多方面的限制，通过深入的基础和临床研究，有望进一步提升其安全性和疗效[4]。


在诸多摘要中，小编节选了一篇CAR-T与BTK抑制剂联合用药治疗B细胞淋巴瘤的I/II期临床研究（Abstract #2129），让我们一睹BTK抑制剂是否可以为CAR-T细胞疗法带来可观的增效减毒效果[5]。











摘要编号：2129


英文标题：Acalabrutinib in Combination with Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I/II Study of Safety, Efficacy and Immune Correlative Analysis[5]


中文标题：抗CD19 CAR-T细胞疗法联合阿卡替尼治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤：一项评估安全性、有效性与免疫相关分析的I/II期研究




研究背景

对于复发/难治性B细胞淋巴瘤（R/R BCL）患者，抗CD19 CAR-T细胞疗法的疗效仍存在一些限制因素，如CAR-T细胞治疗前疾病无法控制，CAR-T细胞疗法后缺乏持续缓解，存在潜在的危及生命的不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，如伊布替尼(Ibrutinib)与阿卡替尼(Acalabrutinib),具有免疫调节作用，可增强CAR-T细胞的扩增、植入与肿瘤清除，并降低慢性淋巴细胞白血病患者CRS的发生率与严重程度。本研究假设阿卡替尼与抗CD19 CAR-T细胞疗法联合使用，可提升CAR-T的疗效和安全性，同时阿卡替尼也可作为一种有效的桥接治疗方案。



研究方法

本研究为一项I/II期开放标签试验（NCT04257578）。研究纳入符合Axi-cel适应症的成人患者，包括具有可测量病灶的R/R CD19+大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者与滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Axi-cel的输注按照医疗机构的规定进行。阿卡替尼的给药贯穿桥接治疗、CAR-T细胞治疗以及维持治疗期间，从白细胞单采前3周至24小时期间开始，到Axi-cel回输后1年、或到出现不可接受的毒性或疾病进展时停止给药（图1），每次给药100mg，每天两次。


图1 研究设计


研究主要终点是安全性（Axi-cel输注后30天内≥3级CRS或ICANS的发生率）。次要终点包括桥接成功率（定义为在不需要任何额外治疗的情况下接受Axi-cel治疗）、Axi-cel输注后的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及免疫应答生物标志物。



研究结果

截止至2023年7月28日，本研究共入组17例患者，其中14例患者已接受Axi-cel输注，可评估早期Axi-cel治疗的应答情况；3例患者仍处于早期治疗阶段（表1）。


所有患者中，14例为LBCL患者，包括12例DLBCL患者（包括4例双/三打击、3例双表达）与2例原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者，3例为FL患者。所有患者的中位年龄为58岁（范围：34-74岁），中位病灶最大直径为3.75cm（范围：1.7-7.1cm），中位既往治疗线数为3线（范围：1-5线）。


在LBCL患者中，6例（43%）为原发性难治性LBCL，5例（38%）在初始治疗后12个月内复发；4例（31%）患者既往接受过自体干细胞移植（ASCT）治疗。Axi-cel输注后，13例（93%）患者出现了任何级别的CRS；8例（57%）患者出现了任何级别的ICANS，3例（20%）患者出现了3级ICANS。给予地塞米松和阿那白滞素或托珠单抗缓解3级ICANS。所有患者均未接受预防性地塞米松治疗，均未出现≥3级CRS、任何级别的出血或心动过速，均未因毒性而停用阿卡替尼，达到了阶段性安全终点。


14例患者仅接受阿卡替尼单药治疗作为桥接治疗，且在维持治疗阶段，未停止阿卡替尼治疗。Axi-cel回输后第30天的ORR和CR率分别为93%和71%。在Axi-cel输注后第30天实现部分缓解（PR）的3例患者中，1例患者在Axi-cel输注后第180天实现CR，2例患者在Axi-cel输注后第90天出现疾病进展。数据截止时，未观察到与治疗相关的死亡。Axi-cel 回输后一年，73%的患者存活，64%的患者无疾病进展。


表1 患者特征、阿卡替尼与Axi-cel联合治疗后应答情况及相关细胞因子分析


细胞因子的中位浓度在Axi-cel输注后第6天达到峰值（表1），白细胞介素（IL）-6为196pg/ml（范围：20-11803pg/ml），铁蛋白水平为425ng/ml（范围：156-2051ng/ml），C反应蛋白（CRP）水平为52.9mg/L（范围：7.7-239.7mg/L）。基线时CXC趋化因子6（CXCL6）、CC趋化因子24（CCL24）与IL-8水平与更高级别CRS正相关（图2）。


图2 血清免疫应答生物标志物与CRS级别之间的相关性分析



研究结论

阿卡替尼桥接治疗可使大多数BCL患者成功接受Axi-cel治疗。Axi-cel联合阿卡替尼治疗R/R BCL达到了研究设定的主要安全终点，所有患者未发生重度（≥3级）CRS、重度（≥3级）ICANS也不常见。Axi-cel回输后第30天的ORR和CR率分别为93%和71%。研究提示，CAR-T与BTK抑制剂联合用药治疗R/R BCL可能是一种减毒增效的有效策略。


免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.2-9 valid until 2026.2





供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献：

[1].https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/start.html.

[2].吴克复, 等. 白血病·淋巴瘤,2020;29(06):321-325.

[3].Hill M, et al. BMJ Clin Evid,2010;2010:2401.

[4].王方策, 等. 中华内科杂志,2023,62(6):581-586.

[5].Christina Poh, et al. 2023 ASH, poster 2129.

                                                                    

                                                                           

        





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