大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一个侵袭性非常高的疾病，约40%的初治LBCL患者在标准R-CHOP一线免疫化疗后出现复发^1-2，这部分复发难治（R/R）LBCL患者治愈率较低、预后差，中位生存期仅6-12个月³。在过去的30年里，R/R LBCL的二线标准疗法是大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT），然而，在临床实践中，大约一半的R/R LBCL患者不适合移植⁴，而且传统二线化疗的疗效也不容乐观，有效率不足30%，三线化疗的反应率更是低至14%，即使对这些患者采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，其预后仍不理想，反应率仅为20%~40%^5-6。相关数据表明，中国整体淋巴瘤5年生存率仅为38.4%，与“健康中国2030规划纲要”提出的2030年总体癌症患者5年生存率达到46.6%的目标仍有较大差距。随着科技发展，各种创新疗法推陈出新，给R/R LBCL患者带来不同的生存获益，但是仍然没有解决肿瘤治愈的根本目标。

得益于基因工程技术的发展，CAR-T疗法出现，完全不同于以往疗法的治疗机制，带来了惊喜的成果。2012年，6 岁的Emily成为全球首个接受CAR-T治疗的儿童患者。如今12年过去了，Emily已经18岁，依然没有复发。并且2023年10月30日，Emily以“大一新生”的身份再次回到宾夕法尼亚大学，CAR-T让她焕然“新生”。也因此，学术界高度评价CAR-T疗法为“诺奖级”成果，曾被《Science》评为年度“十大科学突破之首”⁷。

自2017年全球首个CAR-T药物获批以来，截至目前全球共有9款CAR-T产品获批用于骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的治疗。尤其是全球首个治疗LBCL CAR-T药物——阿基仑赛（Axi-cel）在临床中取得了令人鼓舞的成果：

迄今为止LBCL领域随访时间最长的CAR-T研究——ZUMA-1⁸显示：经过6年长生存患者的探索性分析，3个月完全缓解（CR）的患者，64.1%的患者可以获得5年的持续CR；12个月及24个月CR的患者，分别有84.3%及91.3%的患者可以获得5年的持续CR，5年总生存率（OS）达42.6%。

全球首个最大，随访时间最长III期2L CAR-T LBCL研究ZUMA-7研究⁹显示：与传统的二线标准疗法（SOC）相比，Axi-cel组患者的CR率翻倍，从32%提高到65%，给患者带来了更加深度持久的缓解，4年OS高达54.6%。Axi-cel突破了新的疗效边界，确立了R/R LBCL 二线治愈的新标准。

在2023年ASH更新报告中显示，与CAR-T前时代相比，CAR-T时代患者的持续深度缓解及长期生存显著改善。CAR-T治疗带来的范式革新正在重塑血液肿瘤治疗格局，让“治愈”成为可能。

LBCL患者在持续性肿瘤的情况下，T细胞耗竭是不可避免的。因此从长远考虑，应在T细胞数量和质量较高时尽早应用CAR-T，尽早治疗将带来更多治愈可能。CAR-T疗法通过采集患者自身的免疫细胞并进行基因工程修饰，只需一次回输，便可在体内形成长效的特异性抗肿瘤机制。CAR-T疗法激活和增强了患者自身的免疫系统，使其能够有针对性地攻击癌细胞，形成的“长期记忆CAR-T细胞”可提供长期根除和预防肿瘤复发的作用。这种个体化的治疗方式确保了每个患者都能获得最适合自己的治疗方案，提高了治疗的效果和成功率。

Axi-cel目前在中国获批用于R/R LBCL二线、三线治疗，同时，Axi-cel也在LBCL一线治疗中进行临床探索。有多项研究也显示^8-11，随着治疗线数前移，Axi-cel的生存获益不断提升。ZUMA-12是一项2期、多中心、开放标签、单臂研究，评估了Axi-cel对40例1L高危LBCL患者的疗效。研究结果显示，随访3年Axi-cel的bCR达到86%，bORR为92%，3年OS率为81.1%，中位DOR、EFS、PFS和OS均未达到，表明Axi-cel高且持久的缓解率¹⁰。这项2期研究的积极结果，为进行更大规模的3期研究提供了基础。同时Axi-cel正在推进ZUMA-23研究，这是首个评估CAR-T疗法 vs. SOC作为高危LBCL患者1L治疗方案的3期随机对照研究，旨在评估与SOC的对照研究中，Axi-cel是否对1 L高危LBCL患者有更大的获益¹¹。

可以预见CAR-T疗法已展现出改变LBCL一线治疗格局的潜力。CAR-T治疗或在将来满足LBCL患者的全线治疗需求，为更多患者带来“治愈”曙光。

随着CAR-T临床应用发展，越来越多临床专家积极探索以CAR-T为核心的联合疗法或维持疗法。自体造血干细胞移植是治疗淋巴瘤的重要手段之一，在国内临床实践中的应用也日趋广泛。它不仅自身对部分R/R LBCL患者有效，还可用于CAR-T治疗失败或复发的患者，研究发现将自体造血干细胞移植与CAR-T细胞疗法联合使用能够显著提升R/R LBCL患者疗效，两者联合使用的安全性良好，并可促进CAR-T细胞的体内增殖和效应分化，降低CAR-T细胞的耗竭程度，提升CAR-T细胞的抗肿瘤效应。对于CAR-T治疗失败后的挽救治疗，指南也推荐CD20/CD3双特异性抗体作为CAR-T失败后的挽救治疗¹²。 

此外，有研究发现，抗PD-1单抗也与CAR-T有着不错的协同作用，自体CAR- T联合PD-1单抗治疗复发难治大B细胞淋巴瘤取得较好疗效，且不良反应可控，mPFS生存时间为28（1~34）个月，最佳完全缓解率为63.6%¹³。抗PD-1单抗的应用时间可能是影响CD19 CAR-T细胞治疗后R/R LBCL患者预后的一个关键变量，在CAR-T后每月持续注射durvalumab的加入，可改善CD19 CAR-T治疗后的DOR¹⁴。

另有研究显示，BTK抑制剂可以通过抑制白介素2诱导的T细胞激酶（ITK）发挥免疫调节作用，这对CAR-T细胞的增殖和功能发挥有积极作用。一项双中心研究，旨在评估CD19 CAR-T细胞治疗后的治疗方案与预后的相关性。研究表明，BTK抑制剂为基础的方案6个月OS率可达54%¹⁵。目前关于如何联合靶向免疫等治疗药物增加CAR-T疗效逐步受到临床的重视，希望未来有更多临床研究结果能帮助提高患者获益。

如今R/R LBCL领域“武器”日渐增多，对患者选择合适的疗法也显得更加重要，这也是个体化精准医疗的关键。国内外指南均推荐原发难治或12个月内复发患者二线治疗首选CAR-T疗法^12,16。在NCCN指南中，更是改变了二线治疗（原发难治和早期复发[12个月内]的DLBCL）路径，由原来是否适合自体造血干细胞移植来划分患者，改为是否有意愿进行CAR-T治疗来划分患者：若适合CAR-T则优先考虑CAR-T，对于不适合CAR-T的患者，再结合患者特征考虑其他治疗药物¹²。在三线及后续治疗选择上，CAR-T疗法依然是首选，双抗及塞利尼索仅适用于至少二线全身治疗后，包括移植或 CAR- T治疗后疾病进展的患者；而对于一些靶向药物、pola联合方案或单抗，推荐于不适合移植的患者¹²。

另外，为提高CAR-T疗法的成功率和治疗水平，全程管理尤为重要。2023年最新发布的《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》¹⁷中，详细指导了以CAR-T为核心的全程序贯管理规范，为患者带来最大化的生存获益。临床建议在LBCL一线治疗时慎重选择对CAR-T治疗有不利影响的药物，一些药物会延误单采和CAR-T的制备的时机，或影响CAR-T细胞活性和疗效。二线治疗时在T细胞数量和质量较高时尽早应用CAR-T治疗。同时，是否桥接以及桥接方案的规范应用，回输时机的选择等，都是提高CAR-T治疗疗效的关键因素。

在现实治疗中，可能由于经济等问题，部分患者的CAR-T可及性受到影响。对于患者和临床医生而言，治疗方案的选择从来都不是单一因素所能决定的。选择治疗方案时，应综合考虑药物的有效性、安全性、生存质量、医保或其他补偿机制，根据患者个人情况，量身定制最合适的诊疗方案，始终以实现治愈为治疗最终目标。为了帮助更多R/R LBCL患者获得治愈的希望，阿基仑赛推出了中国首个淋巴瘤按疗效价值支付计划。原本120万一针的CAR-T，符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若未能达到完全缓解，将获得最高60万元人民币的返还。该计划将是中国首个按疗效价值支付的淋巴瘤药品的创新支付模式，阿基仑赛也成为中国首款按疗效价值支付的生物创新药。

CAR-T个体化精准医疗在R/R LBCL治疗中的实践需要我们不断学习和创新。CAR-T疗法经过多年临床应用，全国若干大型淋巴瘤细胞治疗中心积累了大量的临床实践经验。我们将在近期举行淋巴瘤CAR-T创新诊疗经验线上分享活动，拟邀请有丰富CAR-T治疗经验的细胞治疗中心专家团队分享中心特色方案和成功经验，共同促进医疗领域的合作与创新，探索精准治疗模式，提高CAR-T疗法的可及性，确保更多患者从中获益。