EHA新浪潮丨CAR-T，老年患者的福音
因为身体虚弱且存在潜在的合并症，老年患者的预后通常很差。由于毒性增加，许多老年患者不适合积极挽救治疗，包括大剂量化疗或自体干细胞移植。CAR-T细胞疗法已成为R/R LBCL的潜在治愈性疗法。在一般患者人群中CAR-T疗法获益明确，近年来在老年患者中的应用数据也不断更新。结合2024年EHA大会报道和近年来的其他相关研究，本期小编与您分享CAR-T疗法在老年B细胞淋巴瘤患者的应用。
一
2024 EHA：CAR-T可用于≥80岁B细胞淋巴瘤患者
2024年EHA大会上，Chavez DJ等报道了一项涉及美国16个学术中心的观察性多中心研究，评估了CAR-T疗法在≥80岁B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性特征。基线特征见表1。Axi-cel是最常用的CAR-T治疗产品（46.6%）。大多数患者（87.5%）在住院环境中接受了CAR-T相关治疗，中位住院持续时间为14天。
表1. 基线特征
84例可评估患者中，60例（71.4%）的最佳缓解为CR，至CR的中位时间为38天。DLBCL/转化的FL患者的12个月PFS率和OS率分别为46.3%和61.2%。对于套细胞淋巴瘤，12个月PFS率和OS率分别为40%和38.9%。所有疾病的1个月和3个月非复发死亡率分别为1.2%和3.9%（见图1）。
图1. ≥80岁B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗的12个月PFS、OS、复发率和NRM
21例（23.9%）患者在CAR-T输注后的前100天内需要再次入院。68例（77.3%）患者在中位3天时发生任何级别CRS，其中仅5例（7.4%）发生3-4级CRS。51例（58%）在中位6天时发生ICANS。ICANS症状的中位持续时间为6天（见表2）1。
表2. ≥80岁B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗的安全性
二
2024 EHA：大样本真实世界数据证实CAR-T可用于≥75岁R/R LBCL患者
2024年EHA大会上，Guffroy B等报道了一项真实世界研究，纳入2018年4月至2023年9月期间法国DESCAR-T登记的1524例≥2线治疗的连续R/R LBCL患者，患者接受了CAR-T输注（Axi-cel [69.8%]和tisa-cel [30.1%]）。其中，125例患者≥75岁和1399例患者<75岁。两个年龄组在性别、LBCL亚型、既往治疗线数、体能状态、年龄校正的国际预后指数、接受桥接治疗的患者比例、桥接治疗应答和输注时LDH方面无显著差异。
在1457例可评估缓解的患者中，≥75岁组的最佳ORR/CRR为74.8%/62.6%，而＜75岁组为78.0%/60.8%（P值分别为0.425和0.699）。≥75岁组和<75岁组的估计中位OS分别为18.3个月和24个月（P=0.12）（见图2），中位PFS分别为8.2个月和6.1个月（P=0.73）。
图2. ≥75岁组和<75岁组的生存曲线
≥75岁患者与<75岁患者的≥ 3级CRS（7.3% vs. 7.4%，p=0.97）和ICANS（9.8% vs. 12.4%，P=0.39）发生率无显著差异。这项真实世界的研究表明，CAR-T疗法在≥75岁患者群体中是可行的2。
此外，近期发表的多项回顾性研究也表明CAR-T疗法在≥70岁R/R DLBCL患者或≥75岁恶性血液病（B细胞NHL或MM）患者中是可行和有效的（见表3）。老龄（≥70岁或≥75岁）对CAR-T疗法的生存获益和安全性无显著影响（见表1）3,4。上述结果表明，CAR-T治疗在老年（甚至≥80岁高龄）B细胞淋巴瘤患者中是可行的，总体安全性可控。
表3. 其他真实世界研究中CAR-T治疗在老年患者中的应用
三
ZUMA-1和ZUMA-7研究亚组分析：Axi-cel在≥65岁人群表现出临床获益优于总体人群的趋势
ZUMA-1研究是一项单臂、多中心、开放标签I/II期临床研究，在R/R LBCL患者中评估Axi-cel用于≥3线治疗的安全性和有效性。中位随访27.1个月（随访2年）时，ORR为83%，CR率为58%。中位PFS为5.9个月，2年OS率为50.5%5。中位随访63.1个月（随访5年）时，ORR为83%，CR率为58%，中位OS为25.8个月，估计5年OS率为42.6%6。
Neelapu SS等对ZUMA-1研究进行了事后分析，结果表明≥65岁组 vs. ＜65岁组的ORR分别为92% vs. 81%，CR率分别为75% vs. 53%。中位PFS分别为13.2个月 vs 5.6个月（见图3）。2年OS率分别为54% vs. 49%7。
可见，ZUMA-1研究中老龄（≥65岁）对临床获益无明显影响，甚至表现出较总体人群更高ORR、CR率、中位PFS的趋势。
图3. ZUMA-1研究事后分析中年龄≥65岁人群 vs ＜65岁人群的PFS
ZUMA-7是一项随机、开放标签、全球、多中心、III 期研究，旨在比较Axi-cel vs. 二线标准治疗（SOC）的疗效与安全性。在中位随访24.9个月时，Axi-cel组 vs. SOC组的中位EFS为8.3个月 vs. 2.0个月，（HR=0.40; P<0.001）。Axi-cel组 vs. SOC组的ORR分别为83% vs. 50%，CR率分别为65% vs. 43%。Axi-cel组 vs. SOC组的2年估计OS率为61% vs. 52%8。中位随访47.2个月时，4年OS率分别为54.6%和46.0%9。亚组分析显示，≥65 岁 vs.＜65 岁患者的EFS有更优的趋势（HR别为0.28、0.49）8。
Westin JR等报道了ZUMA-7研究中≥65岁R/R LBCL患者的预设亚组分析结果。结果显示，51例和58例年龄≥65岁的患者分别随机分配至Axi-cel和SOC组。Axi-cel组的中位EFS显著优于SOC组（21.5个月vs. 2.5个月; HR，0.276; P < 0.0001）。Axi-cel组的ORR显著高于SOC组（88% vs. 52%; P < 0.0001;完全缓解率：75% vs. 33%）（见图4）。生活质量分析也显示Axi-cel组更优（P < 0.05）10。
ZUMA-7研究的亚组分析同样提示，老龄（≥65岁）对临床获益无明显影响，甚至表现出较总体人群更高ORR、CR率和EFS的趋势。ZUMA-1和ZUMA-7研究的亚组分析均表明，CAR-T疗法为老年R/R LBCL患者带来了更好的治疗选择。
图4. ZUMA-7研究中年龄≥65岁人群和总体人群CAR-T治疗的EFS和缓解情况
四
探索老年患者CAR-T治疗的合适评估工具
鉴于CGA在识别老年病脆弱性（如多合并症、功能和认知障碍）以及多药指导治疗强度方面的有效性；为了管理与治疗相关的毒性，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议所有老年癌症患者在癌症治疗前和治疗期间接受CGA评估，以避免过度治疗和治疗不足6。
Zhang H等招募了31例年龄超过65岁的R/R DLBCL患者接受 CAR-T治疗。根据综合老年评估（CGA）将患者分为健康（fit）、不健康（unfit）或虚弱（frail）组（见表4）。
表4. 根据CGA结果的分组标准
Fit组的ORR和CR高于unfit/frail组，但两组间PR无差异。Fit组的中位PFS高于unfit/frail组（11.4个月vs. 7.0个月; P<0.037）。Fit组（未达到）的中位OS优于unfit/frail组（11.0个月）（P <0.002）（见图5）。Unfit/frail组比fit组更有可能发生AE。Fit组CAR-T细胞的峰值比例显著高于unfit/frail组（见图6）。该结果提示CGA可用于有效预测治疗反应、不良事件和长期生存11。尽管该研究表明fit患者（＜80岁、ADL和IADL好、合并症少）CAR-T治疗获益更多，AE风险更低，但并不意味着≥80岁患者是CAR-T治疗的禁忌症，结合前文所述CAR-T治疗在≥80岁人群中的可行性和有效性，临床上应该综合考虑患者年龄、日常生活能力、合并症等情况，以评估老年患者CAR-T治疗的风险与获益。
图5. fit组抗CD 19 CAR T细胞的峰值比例显著高于unfit/frail组
图6. Fit组抗CD 19 CAR T细胞的峰值比例显著高于unfit/frail组
Yates SJ等探讨了老年病学评估（CGA）指导的多学科诊所（GA-MDC）在选择和优化老年患者进行CAR-T治疗中的作用。根据CGA结果，为每例患者提供了关于CAR-T适用性的非约束性建议（“继续”或“拒绝”）。与评估为“拒绝”的患者相比，评估为“继续”的患者中位住院时间更短（17 vs 31天; p=0.05），ICU入院率更低（6% vs 50%; p=0.01），中位OS更优（16.6 vs 11.4个月，p=0.02）12。可见，CGA评估可以指导老年患者更好的接受CAR-T治疗。
五
总结
诸多研究均证实老年（甚至≥80岁高龄）患者进行CAR-T治疗是可行的，甚至表现出疗效更优的趋势，且安全性可控。CAR-T为老年患者带来了更好的治疗选择。但鉴于老年患者的个体情况复杂，临床上可考虑通过综合老年病学评估（CGA）筛选适合CAR-T治疗的老年患者。
参考文献