CAR-T细胞疗法为LBCL特殊患者人群开启治疗新篇章
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种复杂且异质性强的血液恶性肿瘤，尽管治疗策略不断演进，但部分特殊患者人群，如高龄、中枢神经系统（CNS）受累、乙型肝炎病毒（HBV）感染以及伴有免疫缺陷的患者等，仍面临着多重治疗挑战。这些挑战包括诊断难题、治疗选择复杂性、药物耐受性以及副作用管理等。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在治疗特殊LBCL患者方面显示出巨大潜力[1]。
1. CAR-T细胞疗法在LBCL高龄患者人群中的应用
以最常见的LBCL类型——弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，确诊为DLBCL患者的中位年龄为66岁，约三分之一的患者确诊时年龄>75岁。年龄＞60岁是评估DLBCL患者不良预后的因素之一，在接受全剂量R-CHOP治疗的患者中，老年患者的总生存期（OS）通常较差[1]。
老年LBCL患者治疗面临多重挑战，主要包括[2]：
一项真实世界研究证实Axi-cel可作为老年R/R LBCL患者的有效治疗方案：该研究共纳入1146例复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，中位随访时间为24.5个月时，相较于年龄＜65岁组，年龄≥65岁组的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率在数值上更高（图1）[3]。
图1 中位随访时间为24.5个月时，接受Axi-cel治疗的年龄＜65岁和年龄≥65岁组的ORR和CR率对比
2. CAR-T细胞疗法在CNS受累的LBCL患者人群中的应用
CNS受累在DLBCL中并不常见，且预后不良，按临床亚型分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）[4]。尽管R-CHOP方案在改善DLBCL患者的治疗效果方面取得了进展，但在预防CNS复发方面的适用性并不一致。对于CNS复发高风险的DLBCL患者，其常用治疗方法的有效性仍然存在争议，且都存在明显副作用[5]。
CNS受累LBCL患者治疗面临多重挑战，主要包括[6,7,8]：
一项meta分析证实了CAR-T细胞治疗CNS受累的LBCL患者的有效性和安全性。该meta分析共纳入19项研究中141例接受Axi-cel、Tisa-cel或Liso-cel治疗的CNS受累的LBCL患者。研究结果显示，对于CNS受累的LBCL 患者，CAR-T细胞疗法的有效性和安全性与非CNS受累患者相似[9]。
3. CAR-T细胞疗法在感染HBV的LBCL患者人群中的应用
既往已有研究指出，与非HBV感染者相比，HBV感染者的DLBCL发生风险约升高2倍[10]。HBV感染的DLBCL患者年龄相对较轻，中位年龄为42岁，诊断时疾病分期较晚，并且总体生存期较短。与不伴有慢性乙型肝炎（CHB）的患者相比，伴有CHB的患者的DLBCL更具侵袭性、IPI评分更高、预后较差，并且对R-CHOP治疗方案的反应不佳[11]。
HBV感染者治疗面临多重挑战，主要包括[12]：
一项研究评估了CD19 CAR-T细胞疗法对于伴有HBV感染的R/R DLBCL患者预后的影响，结果显示：伴或不伴CHB均未对R/R LBCL患者的CAR-T治疗预后产生不利影响[13]。此外，尽管CAR-T细胞治疗可尝试用于伴活动性HBV的患者，但治疗期间必须同时给予抗病毒治疗，并且严密监测HBV DNA拷贝数及肝功能[14]。
4. CAR-T细胞疗法在伴有免疫缺陷的LBCL患者人群中的应用
免疫缺陷相关淋巴细胞增生性疾病（IA-LPD）是一组临床病理特征多样的异质性病变，包括移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD）、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关淋巴瘤、原发性免疫疾病相关淋巴细胞增生以及其他医源性IA-LPD[15]。
伴有免疫缺陷的LBCL患者治疗面临多重挑战，主要包括[16,17]：
伴有HIV感染的难治性高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者病例报道提示，在接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者人群中，CAR-T细胞仍然可以实现扩增，且安全性良好、能够实现持久缓解 。因此，对于伴有HIV感染的HGBL患者人群，CAR-T细胞疗法是一个很有前景的治疗策略[18]。
结 论
CAR-T细胞疗法同样为LBCL特殊患者人群带来了治疗新选择。随着研究的不断深入和技术的持续进步，期待CAR-T细胞疗法为这些LBCL特殊患者群体带来更显著的临床获益。
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