CAR-T细胞疗法相关AE的预防策略和安全性管理
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段[1,2]。随着CAR-T细胞疗法的临床应用逐渐增多，相关不良事件（AE）受到了越来越多的关注，其中细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是最受关注的并发症[3]。早期预防用药、密切监测以及对症治疗可有效降低和缓解AE，给患者带来更大的临床获益。
1. 预防性用药的合理应用
根据患者的具体情况和风险评估，可采取针对性预防措施。研究表明，高肿瘤负荷患者接受CAR-T细胞回输前或回输早期给予肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂和皮质类固醇等能降低严重CRS和ICANS的发生率[4,5,6]。例如，一项真实世界研究数据显示，预防性使用地塞米松可降低CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）后的3-4级神经毒性发生率[5]。需要注意的是，预防性用药可能影响CAR-T细胞功能或增加其他不良反应的风险，因此需谨慎权衡并密切监测。
2. 密切监测的关键措施
CAR-T细胞回输后需密切监测AE。以CRS为例，监测措施包括：每隔2-4 h记录生命体征，每日检测血常规、血细胞计数、凝血功能、C反应蛋白（CRP）、铁蛋白和生化指标等。若条件允许，每2天检测血清IL-6、IL-10和干扰素-γ（IFN-γ）等水平，以及外周血CD19+ B细胞和CD3+ T细胞比例变化[7]。这些监测措施有助于及时发现和处理CAR-T细胞治疗相关的AE，确保治疗的安全性和有效性。
3. CAR-T细胞治疗相关AE的临床特征和治疗
3.1 CRS的临床特征和治疗
CRS是因免疫细胞被激活释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应[8]，发生率为30%-100%，其中≥3级CRS的发生率为10%-30%[9]。CRS通常在CAR-T细胞回输后14天内发生[10]，伴随发热、低血压和低氧血症[3]。CRS按症状严重程度分为四个等级，1级可对症降温和补液；≥2级可根据情况使用托珠单抗，效果不佳时可加用激素。具体的治疗措施参考相关指南（表1）[3]。
表1 CRS四个等级的症状和治疗
注：CPAP：持续气道正压通气；BiPAP，双水平正压通气；G-CSF：粒细胞集落刺激因子；CRS：细胞因子释放综合征；ICU，重症监护病房。
3.2 ICANS的临床特征和治疗
ICANS是CAR-T细胞等免疫治疗引起的T细胞及其他免疫效应细胞激活，影响CNS的病理过程[11]，发生率为20%-60%，其中≥3级ICANS的发生率为12%-30%[12]，通常发生于CRS之后[13]。ICANS按症状严重程度分为四个等级，对于1级且合并CRS的患者，可给予托珠单抗；对于≥2级的患者，若托珠单抗效果不佳或未合并CRS，可考虑加用激素。具体的治疗措施参考相关指南（表2）[3]。
表2 ICANS四个等级的症状和治疗
注：ICE，免疫效应细胞相关脑病评分；脑神经VI麻痹：外展神经麻痹；CRS：细胞因子释放综合征；IL-6：白细胞介素-6；q.6h：每6小时一次；ICU，重症监护病房。
3.3 其他可能发生AE的临床特征和治疗
CAR-T细胞回输后还可能出现感染、血小板减少症、B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症、免疫效应细胞相关血液毒性等AE。感染发生率约为55%，其中≥3级的严重感染约为33%，应按照相关指南给予抗感染治疗[3]。对于血小板减少症的患者，当血小板低于20×109/L或观察到出血症状时，应进行血小板回输或给予血小板生成素（TPO）、TPO受体激动剂等治疗[14]。
结 论
CAR-T细胞治疗的相关AE需通过严密监测和快速识别来控制，并采取适当的措施进行管理，这对有效性和安全性之间的平衡至关重要。目前，CAR-T细胞疗法的安全性管理日益完善，在临床应用中的风险得到有效控制，安全性得到提升，门诊给药前景可期[15]。
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