近来，备受全球瞩目的 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（5.31-6.4，美国芝加哥）、2024年欧洲血液病学会（EHA）年会（6.13-6.16，西班牙马德里）相继完美落幕。关于CAR-T细胞疗法的临床应用是今年ASCO & EHA的讨论焦点之一。CAR-T疗法成功应用为R/R LBCL的治疗带来了治愈曙光，也标志着细胞治疗时代的到来，而不断出现的新数据正在拓展CAR-T疗法的应用场景，为更多患者带来生存希望。围绕2024 ASCO&EHA最新进展，本期小编与您分享CAR-T疗法在B细胞淋巴瘤的新应用场景：1. 复发或难治性的原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）；2.复发或难治性的原发性或继发性中枢神经系统B细胞淋巴瘤（PCNSL或SCNSL）。

原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）是大B细胞淋巴瘤（LBCL）的一种罕见亚型，复发或难治性（R/R）患者的结局很差¹。2024年EHA大会上，Galtier J等报道了一项队列研究，共纳入法国DESCAR-T登记研究2018年10月-2023年3月期间接受CD19 CAR-T治疗的69例PMBCL患者。患者接受Axi-cel（n=55）或Tisa-cel（n=14）治疗。研究分析了患者的基线特征、桥接治疗、毒性、反应率、PFS和总生存期（OS）²。

表1. 基线特征

结果显示，在接受Axi-cel治疗的患者中，ORR为91%，CR率为80%，PR率为11%。中位随访20个月，1年PFS率为69%（95%Cl：58.6%-83.1%），1年OS率为86.5%（95%C1：79.7%-99.2%）。

图1. Axi-cel治疗R/R PMBCL的OS和FPS

而接受Tisa-cel治疗的可评估患者中（n=12），只有4例患者（33%）达到CR，4例（33%）达到PR，1年PFS率和OS率分别为14%和49%。

图2.Axi-cel vs. Tisa-cel的ORR、CR率、PFS率和OS率

此外，分析表明Axi-cel输注前对桥接治疗缺乏反应与复发风险增加无关（P = 0.61）。基线CRP> 30 mg/L与复发风险之间存在相关趋势（OR = 3.1，P= 0.09）。

该研究是迄今为止使用CD19 CAR-T治疗R/R PMBCL患者的最大队列研究。研究表明Axi-cel对R/R PMBCL具有较高疗效，且对桥接疗法应答差的患者也显示出良好的结果。此外，该研究Axi-cel组结果可能优于既往报道的其他LBCL患者（DESCART登记研究：ORR为80%，CR率为60%，1年PFS率为46.6%，1年OS率为63.5%）。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤，病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼。PCNSL是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的类型³。继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）是指在初诊为全身性淋巴瘤时或在复发的情况下发生CNS受累，既可以是孤立性的，也可以是伴随着全身性疾病出现，是一种不常见但具有临床挑战性的事件，生存期较短⁴。

2024年ASCO大会上，Lakshmi等报道了一项探索性研究，纳入了18例既往至少接受过一次针对CNS系统性治疗后复发的PCNSL和SCNSL患者⁵。患者接受氟达拉滨（30mg/m²）+环磷酰胺（300mg/m²）进行淋巴细胞清除化疗，静脉输注Axi-cel剂量为2×10⁶细胞/kg。主要终点是安全性，通过治疗限制性毒性（TLTs）发生率和3级以上不良事件发生率（AE）来衡量。次要终点包括ORR、CR/uCR、DOR、PFS和OS。探索性分析包括血清和脑脊液（CSF）中的Axi-cel和细胞因子水平；通过质谱流式细胞术（CyTOF）、流式细胞术和单细胞RNA测序（scRNA seg）检测外周血（PB）和CSF中的免疫细胞亚群，以及PB和CSF中的ctDNA。

该研究共纳入18例患者（13例PCNSL，4例SCNSL，1例同时累及全身和眼部）。基线特征见表2。

表2.基线特征

结果显示，所有患者中未观察到TLTs。16/18（89%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），未观察到3级CRS；8/18（44%）患者出现免疫效应细胞相关神经综合征（ICANS），5/18（28%）患者出现3级ICANS，未观察到4-5级ICANS（表3）。

表3.不良事件结果

该研究中，达到最佳缓解的中位时间为3个月。中位随访时间为24个月，ORR为94%，CR/uCR为67%；中位DOR为13.4个月（图3）；中位PFS为14.3个月（95% CI：6.3-NR），中位OS为26.4个月（95% CI: 11.2-NR）（图4）。

图3.整体队列的DOR

图4.整体队列的PFS和OS

分析显示，Axi-cel药代动力学与先前ZUMA-1研究中未累及中枢神经系统的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者相似。持续缓解的患者和≥2级ICANS患者具有更高的CAR-T细胞扩增（图5）。

图5. CAR-T 细胞扩增

此外，高级别的ICANS（≥2级）与血清和CSF中生物标志物的基线及峰值水平相关。血清炎性细胞因子IL-6和髓系单核细胞趋化蛋白1（MCP1）的峰值水平与≥2级ICANS相关；出现≥2级ICANS患者的CSF的lL-15峰值水平也较高（图6），与LBCL的三线治疗相似。

图6.血清和CSF中的生物标志物峰值水平与ICANS相关

而基线炎症细胞因子（血清Granzyme B、血清淀粉样蛋白A、CSF中的C反应蛋白）和血清IL-1Ra与≥2级ICANS相关（图7）。持续缓解的患者表现为血清炎性细胞因子lFN-g、IL-2和Granzyme B水平升高。对持续CR患者的CSF中CAR-T细胞分析显示，基因CD226和BACH2的表达增加。

图7. 血清和CSF中的基线生物标志物水平与ICANS相关

在这项前瞻性分析中，Axi-cel在CNSL患者中安全性可控、疗效良好，中位PFS和DOR均超过1年，且不会增加高级别ICANS 或脑水肿的风险。

上述结果提示Axi-cel可作为（1）复发或难治性的原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBCL）；（2）复发或难治性的原发性或继发性中枢神经系统B细胞淋巴瘤（PCNSL或SCNSL）的治疗方案，具有良好的疗效和可控的安全性。未来需要更大样本量的研究进一步确认临床获益。