CAR-T细胞疗法：CRS和ICANS之外的安全性管理
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，目前在血液学肿瘤领域获得了巨大成功[1,2]。随着CAR-T细胞疗法的临床上的广泛应用，与其相关的不良事件（AE）引起了越来越多的关注。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是其中最受关注的并发症。除了CRS和ICANS，CAR-T细胞疗法还可能引发其他AE，包括感染、免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）、B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合症（IEC-HS）和CAR-T相关出凝血性疾病（CARAC）等[3]。密切监测AE并给予早期预防和治疗可以有效降低和缓解CAR-T细胞疗法相关并发症，为患者带来更大的临床获益。
1. 感染的临床特征和治疗措施
CAR-T细胞治疗后各种类型感染发生率约为55%，其中≥3级的严重感染约33%，大部分感染发生在接受CAR-T细胞治疗后1-2年内，其中CAR-T细胞治疗后1个月内感染发生率可高达40%。CAR-T细胞治疗后因感染部位不同，可出现发热、咳嗽、咳痰、低血压等非特异性症状，严重时可导致血压下降、缺氧等系统性症状。感染管理按症状严重程度分为四个等级，每个等级规定具体的治疗措施（表1）[3]。
表1 感染分级和治疗措施
注：CAR-T细胞：嵌合抗原受体T细胞；PCP：肺孢子虫肺炎；CD：白细胞分化抗原；CRS：细胞因子释放综合征；G-CSF：粒细胞集落刺激因子。
2. ICAHT的临床特征和治疗措施
根据血细胞减少发生时间将ICAHT分为早期ICAHT（0-30天）和晚期ICAHT（30天后)[4]。≥3级血细胞减少的发生率比较高，≥3级血小板减少发生率为28-65%、≥3级贫血发生率16-77%，≥3级中性粒细胞减少发生率为59-95%[5]。血细胞减少与CAR-T细胞产品特征、基线血细胞减少、既往治疗、桥接治疗、清淋预处理方案、CRS和ICANS等相关。对于中性粒细胞减少患者，可给予保护性隔离，+14天起或当中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L时，可以给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，用于缩短中性粒细胞减少的持续时间。对于贫血患者，当血红蛋白<60g/L或观察到明显的贫血症状时，应及时回输红细胞或给予红细胞生成素。对于血小板减少患者，当血小板低于20×109/L或观察到出血症状时，可进行血小板回输或给予血小板生成素（TPO）、TPO受体激动剂等治疗[6]。
3.B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症的临床特征和治疗措施
由于正常B淋巴细胞表达CD19，CAR-T细胞会清除正常B淋巴细胞，导致B淋巴细胞缺失，从而发生免疫球蛋白下降[7]。研究显示，CAR-T细胞回输后不同时间段均可能发生低丙种球蛋白血症，90天后发生率约67%，少数患者甚至持续数年。临床主要表现为频繁的感染。对于伴有反复细菌感染的低丙种球蛋白患者，推荐静脉滴注人免疫球蛋白（5g×3天）替代治疗。回输频率推荐CAR-T细胞回输后1次/月，直至B细胞恢复至正常范围或CAR-T细胞回输满6个月；对于高危人群持续1次/月，直至高危因素解除并且球蛋白水平恢复正常；对于IgG≤400mg/dl伴严重感染、持续感染或反复感染的高危人群，注意定期监测血清IgG、IgM、IgA及外周血中CD19+或CD20+ B细胞数等[3]。
4. IEC-HS的临床特征和治疗措施
IEC-HS是基于免疫效应细胞治疗后出现的病理和生化高炎症状态的综合征，具体为巨细胞活化综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。IEC-HS的发生独立于CRS和ICANS，伴随血细胞减少、高铁蛋白血症、凝血功能障碍伴低纤维蛋白原血症、转氨酶升高等的新发或加重。此外，IEC-HS通常被认为是CRS处理过程后的延迟表现。指南推荐IEC-HS治疗方案如下（表2）[3]。
表2 IEC-HS的治疗措施
注：JAK-2：Janus激酶2；CTLA-4：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4；CD：白细胞分化抗原；pHLH：原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；sHLH：继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；IEC-HS：免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合症；TKI：酪氨酸激酶抑制剂。
5. CARAC的临床特征和治疗措施
CARAC是CAR-T细胞回输后近期内，与细胞因子释放相关，以出血和/或血栓为特征，伴随血小板下降及凝血指标异常的临床综合征。CARAC常伴有血栓及弥散性血管内凝血（DIC）等并发症，表现为肺栓塞、深静脉血栓、皮肤瘀点/瘀斑、黄疸、低血压、呼吸困难等，实验室检查结果显示血小板下降及凝血指标异常[8]。CARAC是由CAR-T细胞回输后的CRS引发的，因此依据CRS分级进行分层干预，CARAC推荐处理方法如下（表3）[3]。
表3 CARAC分级和治疗措施
注：CRS：细胞因子释放综合征；CARAC：CAR-T相关出凝血性疾病；WHO：世界卫生组织；DIC：弥散性血管内凝血。
结 论
尽管CAR-T细胞治疗后存在多种不良事件，但通过综合评估危险因素、密切监测不良事件，并采取积极的预防和治疗措施，可以有效提高CAR-T治疗的安全性，为患者带来更多的临床获益。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。
审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.12-18 valid until 2026.12
供稿与审核：临床开发与医学部