CAR-T细胞疗法：开启初诊高危LBCL患者预后改善新篇章
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种复杂且高度异质性的血液恶性肿瘤[1]。然而，至今仍有25-35%的LBCL患者无法通过一线治疗实现治愈，预后较差[2]。其中初诊高危LBCL患者是预后较差的一个重要群体[3]，因此探索新的一线治疗方案尤为重要。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种新型的免疫治疗手段[4]。近年来，CAR-T细胞疗法作为初诊高危LBCL患者的治疗方案显示出了良好的疗效与安全性，成为一种有效的治疗选择[5]。此外，及早识别初诊高危LBCL患者对提高疗效至关重要。本文旨在探讨初诊高危LBCL患者的治疗方案进展，并通过患者的临床、病理和分子生物学特征以及影像学，在初诊时识别高危LBCL患者，以期为未来的临床研究提供数据参考。
1.CAR-T细胞疗法作为初诊高危LBCL患者的治疗方案安全有效
近年来，在初诊高危LBCL患者的治疗领域，大量临床研究不断优化治疗策略，尽管强化一线化疗、R-CHOP+X和动态风险评估优化治疗方案未显著提高生存期[6]，但CAR-T细胞疗法的引入改变了治疗模式。一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，共纳入40例高危LBCL患者接受一线CAR-T细胞治疗，中位随访40.9个月时，客观缓解率（ORR）为92%，完全缓解（CR）率为86%，36个月的无进展生存期（PFS）率和总生存期（OS）率分别为75%和81%，中位随访15.9个月到中位随访40.9个月期间，未发生新的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。提示CAR-T细胞疗法可能对既往治疗较少和初诊高危LBCL患者有益[7]。在刚刚召开的2024年美国血液学会（ASH）发布的一项研究中，18例初诊高危LBCL患者在接受两个周期的ZR2（利妥昔单抗+来那度胺+泽布替尼）治疗后，接受了CD19 CAR-T细胞回输，94.4%患者达到完全缓解（CR）。中位随访24个月时，100%患者维持CR，OS率为100%，1年PFS率为85.7%，未发生≥2级CRS和ICANS。提示在初诊高危LBCL患者中，ZR2联合CAR-T细胞治疗可以提高CR率，延长患者生存期，且安全性可控[8]。表明无论CAR-T单独治疗还是联合治疗都可以作为初诊高危LBCL患者的治疗方案。
2.及时识别初诊高危LBCL患者可以提高疗效
2.1 临床特征
初诊时根据临床特征对LBCL患者进行风险分层和预后预测是临床常用方法。国际预后指数（IPI）常用于评估弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的预后，它根据五个危险因素将DLBCL进行危险度分层，包括年龄>60岁、乳酸脱氢酶（LDH）>正常值上限、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）2-4、Ann Arber Ⅲ-Ⅳ期和结外累及部位>1。随着危险等级的提高，患者的5年OS率和PFS率逐渐降低[9]。大包块的常用界定值为最大直径≥7.5cm，是接受R-CHOP治疗DLBCL患者的一个不良预后因素。原发部位亦是影响临床生物学特性、治疗及预后的重要因素[10]，例如中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种罕见且侵袭性极强的恶性肿瘤，预后较差[11]。
2.2 病理特征
通过病理特征可以在初诊时识别高危LBCL患者。根据组织病理切片免疫组织化学（IHC）中CD10、BCL-6和MUM-1的表达将DLBCL分为生发中心B细胞样（GCB）亚型和非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型，non-GCB亚型的预后明显差于GCB亚型[12]，是DLBCL独立的不良预后因素[13]。双打击淋巴瘤或三打击淋巴瘤（DHL/THL）是伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤[4]，预后较差，采用R-CHOP方案治疗时，患者的中位OS不足1年[14]。双表达淋巴瘤（DEL）定义为通过IHC评价 MYC 蛋白（界值为≥40%），BCL2（界值为≥50%）的淋巴瘤[9]，也是一个预后差的指标[15]。Ki-67是细胞增殖标志物，其高表达被认为是DLBCL独立预后因素[13]。此外，伴有CD5+的DLBCL患者，以non-GCB型为主，预后较差[13]。
2.3 分子生物学特征
LBCL基因和分子特征对LBCL患者预后的影响越来越引起人们的关注。研究表明TP53基因突变可促进DLBCL细胞的生长并增强其耐药性，与更差的OS相关[16]。病理条件下释放的循环肿瘤DNA（cfDNA）携带肿瘤特异性基因突变，可反映原发肿瘤负荷，亦可以用于在疾病早期发现活组织检查难以检出的基因突变，ctDNA水平动态变化对DLBCL患者具有预后预测意义[17]。
2.4 影像学
初诊时18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）测得的肿瘤代谢体积（MTV）和肿瘤糖酵解总量（TLG）等能预测DLBCL患者生存，可协助确认危险分层[18]。
结 论
初诊高危LBCL患者常伴随较差的预后和低于平均水平的生存率，这强调了及时、个性化治疗的重要性。在治疗新进展方面，应用CAR-T细胞疗法有望改善初诊高危LBCL患者的预后，成为一种有效治疗手段。此外，临床特征、病理特征、分子生物学特征以及影像学可用于及时准确识别初诊高危LBCL患者，使患者得到个性化治疗。未来的研究应进一步探索CAR-T细胞疗效和安全性，以及高危患者预后因素，以优化初诊高危LBCL患者的管理策略，从而提高生存率和改善生活质量。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。
审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.12-20 valid until 2026.12
供稿与审核：临床开发与医学部