CAR-T细胞治疗：开启转化型惰性非霍奇金淋巴瘤治疗新篇章
组织学转化（TF）是惰性淋巴瘤在疾病发生、发展过程中转化为侵袭性淋巴瘤的重要临床生物学事件。10%-30%惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者会转化为侵袭性大B细胞淋巴瘤（aLBCL），以转化型滤泡淋巴瘤（tFL）、转化型边缘区淋巴瘤（tMZL）多见。TF与化疗耐药性和较差的疗效相关，特别是在转化前接受惰性淋巴瘤化疗的患者[1,2]。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段[3,4]。目前CAR-T细胞治疗转化型惰性非霍奇金淋巴瘤（tiNHL）患者的疗效数据尚不充分，需进一步扩大研究以确定该疗法在患者中的安全性与有效性。近期《American Journal of Hematology》杂志全文发表了一项大样本的真实世界研究，旨在评估CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性（R/R）tiNHL成人患者的临床结局，并与新发aLBCL患者进行比较[2]。
研究设计
该研究为一项多中心、真实世界回顾性研究，患者纳入资格标准为：在2017年12月1日至2022年10月31日期间，接受CAR-T细胞治疗的R/R aLBCL成年患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）（包含tiNHL和新发aLBCL）。tiNHL包括tFL、tMZL和转化型华氏巨球蛋白血症（tWM）患者，未包含Richter转化患者。
主要研究终点：疗效包括无进展生存期（PFS）、最佳客观缓解率（bORR）、最佳完全缓解（bCR）率、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）和总生存期（OS）来。安全性包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率和严重程度，托珠单抗和糖皮质激素的给药频率，以及CAR-T细胞回输后前30天内不良事件（AE）相关的重症监护室（ICU）住院率。次要终点包括桥接治疗和使用苯达莫司汀时间与PFS的相关性。
入组人群
研究共纳入1182例患者，其中338例（29%）为tiNHL，844例（71%）为新发aLBCL。在tiNHL患者中，284例（84%）为tFL，41例（12%）为tMZL，13例（4%）为tWM。25%患者在最初诊断为惰性淋巴瘤时检测到转化，75%患者在诊断为惰性淋巴瘤后发生转化。从诊断为惰性淋巴瘤到发生转化的中位时间为19个月（范围：0个月-434个月）。
疗效结果（图1）
tiNHL患者与新发aLBCL患者相比，bORR（83% vs 81%，p=0.3）相似，bCR率（67% vs 59%，p=0.017）更高。两组患者的CAR-T细胞回输至首次缓解的中位时间均为1.0个月。在tiNHL患者中，tFL、tMZL和tWM患者的bORR分别为84%、82%和77%，bCR率分别为68%、65%和62%。tiNHL患者和新发aLBCL患者的中位DOR分别为23.6个月和20.0个月（p=0.28），中位DOCR分别为48.3个月和36.3个月。
所有患者的中位随访时间为13.0个月，存活患者的中位随访时间为22.3个月。tiNHL患者和新发aLBCL患者的中位PFS分别为8.8个月和7.3个月，24个月PFS率分别为40.6%和38.0% (p = 0.16)。在tiNHL患者中，tFL、tMZL和tWM患者的12个月PFS率分别为49.4%、43.9%和30.8%。在随访期间，160例（50%）tiNHL患者和425例（53%）新发aLBCL患者出现了疾病进展/复发。在82例疾病复发/进展时进行活检的tiNHL患者中，72例（88%）患者组织学为aLBCL，8例（10%）组织学为惰性淋巴瘤，2例（2%）同时存在两种组织学。对于aLBCL疾病进展/复发患者，从回输到疾病进展/复发的中位时间为3.1个月，对于惰性淋巴瘤疾病进展/复发患者，中位时间为10.2个月。
tiNHL患者和新发aLBCL患者的中位OS分别为39.4个月和25.8个月，24个月OS率分别为57.6%和52%（p=0.15）。12个月NRM分别为7.8%和7.5%，24个月NRM分别为10%和11%。
图1 主要疗效终点结果
PFS的基线风险因素
在tFL和新发aLBCL患者的事后分析中，与新发aLBCL患者相比，tFL患者的疾病进展、复发或死亡风险显著降低（p=0.049）。回归模型显示，与较差PFS相关的因素包括LDH升高（p<0.001）、晚期疾病分期（p=0.002）、既往治疗线数≥3线（p=0.043）、CAR-T细胞回输前12个月内使用苯达莫司汀（p=0.003）、中枢神经系统受累（p=0.036）和接受桥接治疗（p<0.001）。与未使用过苯达莫司汀的患者相比，CAR-T细胞回输＞12个月前使用苯达莫司汀的患者的PFS相似（p=0.255），而在12个月内使用苯达莫司汀患者的PFS较差（p<0.001）。
对tiNHL患者的探索性分析表明，与同时诊断为惰性淋巴瘤和转化的患者相比，诊断为惰性淋巴瘤后再发生转化的患者的PFS更长（p=0.016）。相比之下，转化前对惰性淋巴瘤的治疗似乎不会影响CAR-T细胞回输后的PFS（p=0.24）。最后，不同亚型的tiNHL的PFS相似，但分析受到tMZL和tWM患者数量较少的限制（p=0.34）。
安全性结果
tiNHL患者与新发aLBCL患者相比，任何等级CRS发生率（79% vs 84%，p=0.051）和≥3级CRS发生率（7% vs 8%，p=0.6）相似，CAR-T细胞回输至CRS首次发生的中位时间（3天 vs 2天，p=0.016）更长，在CAR-T细胞回输后的前2天内CRS发生率（36% vs 42%，p=0.031）更低。因CRS接受托珠单抗治疗的使用频率（50% vs 61%，p<0.001）更低，因CRS接受糖皮质激素治疗的使用频率（26% vs 28%，p=0.5）相似。在tiNHL患者中，tFL、tMZL和tWM患者的任何等级CRS发生率分别为81%、71%和69%，≥3级CRS发生率分别为6%、15%和0%。
tiNHL患者与新发aLBCL患者相比，任何等级ICANS发生率（42% vs 52%，p=0.001）和≥3级ICANS发生率（21% vs 27%，p=0.024）更低，CAR-T细胞回输至ICANS首次发生的中位时间分别为5天和6天。因ICANS接受糖皮质激素治疗的使用频率（36% vs 44%，p=0.01）更低。在tiNHL患者中，tFL、tMZL和tWM患者的任何等级ICANS发生率分别为41%、44%和46%，≥3级ICANS发生率分别为20%、22%和23%。
在CAR-T细胞回输后的前30天内，tiNHL患者与新发aLBCL患者相比，与AE相关的ICU住院率相似（12% vs 14%，p=0.2）。在tiNHL患者中，tFL、tMZL和tWM的ICU住院率分别为11%、17%和15%。
小 结
本研究是迄今为止针对R/R tiNHL患者进行的CD19 CAR-T细胞治疗的最大规模的真实世界研究。研究结果表明，CD19 CAR-T细胞疗法在治疗tiNHL方面具有显著疗效，且未观察到新的安全信号。与新发aLBCL患者相比，tiNHL患者的CR率更高，ICANS发生率更低，考虑到其他关键变量后，tiNHL患者的PFS也可能优于新生aLBCL患者。未来需要进一步研究来确定tiNHL患者在接受CAR-T细胞治疗后复发的预测生物标志物，以及更深入地了解tiNHL中不太常见亚型中的潜在差异。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.1-8 valid until 2027.1
供稿与审核：临床开发与医学部