免疫豁免部位的原发性大B细胞淋巴瘤的临床特征和诊疗进展
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，部分累及结外解剖区域，包括免疫豁免部位，如中枢神经系统 (CNS)、玻璃体和睾丸。世界卫生组织（WHO）淋巴肿瘤分类根据相同的生物学和临床特征提出了“免疫豁免部位原发性大B细胞淋巴瘤（IP-LBCL）”的概念，包括原发性CNS DLBCL（PCNSL）、原发性睾丸DLBCL（PTL）和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）。国际共识分类系统提出了“结外淋巴瘤活化B细胞样[ABC]亚型”的概念，包含IP-DLBCL以及具有相似临床和生物学特征的其他淋巴瘤，包括血管内大B细胞淋巴瘤 （IVLBCL）、原发性皮肤DLBCL（腿型）和原发性乳腺或肾上腺DLBCL。本文将对PCNSL、PVRL、PTL和IVLBCL的诊断、治疗、临床特征和生物学特征进行了阐述，以期为临床提供参考[1]。
1. IP-LBCL的诊断和治疗
1.1 PCNSL
PCNSL 是一种罕见的侵袭性B细胞淋巴瘤，累及脑实质、脊髓、脑神经、软脑膜或眼睛。约占新诊断恶性脑肿瘤的4%，男性略多。超过90% PCNSL患者累及脑实质，30%-40% PCNSL患者显示多发性脑损伤。15%-25% PCNSL患者累及脑脊液（CSF）或眼睛，但孤立性软脑膜受累很少见。PCNSL复发时可能累及CNS外的解剖部位。
脑实质病变的活检是首选的诊断方法，不建议在活检前使用糖皮质激素经验性治疗。所有患者均应使用流式细胞术（首选）和细胞学检查检测CSF中的肿瘤细胞进行诊断，颅内压升高的患者除外。脑部磁共振检查（MRI）扫描对于肿瘤诊断至关重要，有局部症状的患者可以考虑使用脊柱MRI。
PCNSL的治疗与全身性DLBCL的治疗明显不同，考虑到以蒽环类药物为基础的标准化疗药物无法穿过血脑屏障，预后更差，通常选择大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）用于治疗PCNSL。标准诱导方案的完全缓解（CR）率仅约为50%，因此大多数患者需要接受巩固治疗。适合剂量强化治疗的年轻患者通常采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT)。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗PCNSL患者中取得了良好的临床结局。在一项回顾性队列研究中，25例复发性PCNSL患者接受CAR-T细胞治疗，结果显示，中位随访19.4个月时，64%患者达到最佳完全缓解（bCR），16%患者达到最佳部分缓解（bPR），且CAR-T细胞回输后达到CR或PR患者一年无复发生存率为 79%。中位无进展生存期（PFS）为8.4个月，中位总生存期（OS）为21.2个月。提示CAR-T细胞对复发性PCNSL有效，长期缓解率高[2]。
1.2 PVRL
PVRL是PCNSL的一种罕见亚型，局限于玻璃体或视网膜，无明显CNS受累。临床表现为亚急性发作的视力模糊、飞蚊症或视力下降，类似后葡萄膜炎。
PVRL需要玻璃体切除标本的免疫组化检测或流式细胞术来确诊。排除CNS受累至关重要，需通过脑部MRI和流式细胞术检测CSF的肿瘤细胞进行诊断。高达80%的PVRL患者最终将进展至CNS，但全身扩散罕见。
PVRL疾病进展缓慢，初始治疗时不适合全身治疗。局部治疗以预防进行性视力丧失，但无法预防CNS复发。在单侧受累的情况下，局部治疗包括玻璃体内注射甲氨蝶呤或利妥昔单抗。局部治疗可以放疗，但有诱发视网膜病变的风险，且无法预防CNS复发。双侧受累可考虑更强化的治疗，如HD-MTX，但获益尚不清楚。作为复发或难治性PVRL的治疗方案，来那度胺和泊马度胺的联合治疗正在进行研究。
1.3 PTL
PTL是一种罕见淋巴瘤，但在≥60岁男性中是最常见的睾丸恶性肿瘤。典型表现为无痛性睾丸肿大，高达40%患者可能同时伴有鞘膜积液。大多数患者局限于睾丸，但也可能全身扩散，通常局限于结外部位，包括CNS、皮肤、肺、软组织和对侧睾丸。
首选的诊断方法为睾丸切除术。FDG-PET扫描和双侧睾丸超声检查至关重要。尽管分期较低，但PTL的临床病程具有侵袭性，并经常复发。大多数复发累及结外部位，如对侧睾丸或CNS，可能在治疗后多年发生。因此，所有PTL 患者都应进行腰椎穿刺和CSF检查，并考虑进行脑部MRI。
PTL的局部治疗需要睾丸切除术，但并非最终治疗，且由于全身复发风险较高，即使分期较低也适用全身治疗。应给予DLBCL标准化疗方案，如R-CHOP。PTL治疗失败与CNS复发（发生率为15-30%）相关。有研究使用鞘内注射甲氨蝶呤和HD-MTX作为CNS预防措施。高达10%患者累及对侧睾丸，应及时对睾丸进行放疗。
1.4 IVLBCL
IVLBCL是一种罕见的侵袭性结外DLBCL，其特征是肿瘤细胞主要在小血管腔内生长，不伴有淋巴结肿大，但肿瘤细胞也有可能位于血管外。
因为影像扫描无法发现，通常会延迟诊断，需要对受累器官进行活检。常见症状具有非特异性，包括全身疲劳、厌食、体能状态迅速恶化、体重减轻、盗汗、神经系统疾病症状和不明原因发热。在不明原因发热、乳酸脱氢酶水平升高、体能状态不佳和不明原因血细胞减少症的患者中，随机皮肤活检可以诊断 IVLBCL，并可能避免初始治疗延迟。传统分期不可靠，IVLBCL在诊断时应考虑播散性。
以蒽环类药物为基础的化疗方案是IVLBCL的主要治疗方案，应特别关注CNS受累和进展的风险。与IP-LBCL一样，IVLBC中CNS进展的风险较高，需要在一线治疗考虑将CNS 预防。
2. IP-LBCL的病理特征
从组织学角度看，在常规H&E染色上IP-LBCL肿瘤并无差异。肿瘤细胞表达B细胞相关抗原，包括CD20、CD19和CD79a。MUM1/IRF4通常为阳性，CD10为阴性，BCL6为阳性，而BCL2表达差异较大。虽然MYC重排不是这些疾病的特征，但MYC蛋白通常为阳性。IP-DLBCL的共同特征是ABC亚型或非生发中心B细胞（non-GCB）亚型，且MHC 1和2表达缺失。
IVLBCL的表型更为异质性。虽然常为non-GCB亚型，但CD5为阳性，这通常不是IP-DLBCL的特征。关于玻璃体视网膜病变表型的数据较少。从玻璃体中提取的细胞通常明显变性，难以通过免疫组化或流式细胞术确定其特征。
3. IP-LBCL与MCD亚型DLBCL具有相同的分子特征
基于基因表达谱分析，DLBCL分为GCB和ABC两种亚型。研究表明，ABC亚型的NF-κB活性较高，且接受以CHOP为基础的治疗后总生存期较差。ABC患者通常表现为MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A等基因突变；而GCB患者则多见EZH2、MEF2B、GNA13、BCL2、SGK1突变。IP-LBCL偏向于non-GCB亚型，类似于ABC亚型。
最近，遗传学研究揭示了超过8种原发性DLBCL分子亚型。MYD88（L265P）和 CD79B（ITAM）突变是MCD/C5/MYD88亚型的标志性特征，常见于IP-LBCL，此外， IP-LBCL还常表现出其他MCD特征，包括CDKN2A和HLA I类基因突变和纯合子缺失、针对BTG1、BTG2、KLHL14和PIM1的体细胞超突变、BCL2获得和扩增，以及TBL1XR1错义突变。MCD亚型具有30多种遗传特征（突变、易位和DNA拷贝数改变），这些突变基因与癌症标志相关。
结 论
IP-LBCL包括累及CNS、睾丸和玻璃体的DLBCL，这些疾病具有独特的临床特征，包括累及结外部位，且通常表现为MCD/C5/MYD88 基因亚型。IVLBCL也具有与IP-LBCL相似的临床特征。临床实践中可以诊断报告具体的亚型，从而为不同亚型的患者提供更精准的治疗方案。
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