CAR-T细胞治疗R/R HGBL和DLBCL患者的真实世界研究结局比较
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，约占全部NHL的25%-50%[1]。经一线治疗后，仍有30%-40%的DLBCL患者在治疗后出现复发或难治，进展为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）[2]。高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是一种成熟的具有侵袭性的高度异质性淋巴瘤，占全部NHL的1~2%。HGBL分为2种：伴有MYC和BCL2和/或BCL6基因易位的双/三打击淋巴瘤（DHL/THL），以及非特指型（NOS）。HGBL具有高度侵袭性、疾病进展快、预后差、对常规化疗方案反应差等特点[3]。
目前，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已在R/R DLBCL中取得了突破性进展，但用于治疗HGBL患者的数据仍然有限。2024年美国血液学会（ASH）大会公布了一项真实世界研究，旨在比较CAR-T细胞治疗HGBL和DLBCL患者的临床结局，并评估CAR-T细胞治疗复发后患者对挽救治疗的反应[4,5]。
研究设计
研究纳入了在2019年9月至2024年1月期间，接受≥3线CAR-T细胞治疗的R/R HGBL和DLBCL患者。所有数据均来自意大利CAR-T SlE前瞻性观察研究。倾向评分逆概率加权 (IPW) 用于在HGBL患者和DLBCL患者之间建立平衡的协变量分布。用于构建倾向评分的协变量包括年龄、性别、C反应蛋白 (CRP)、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）、国际预后指数（IPI）、既往治疗线数、既往ASCT、对桥接治疗的缓解情况、大包块疾病、CAR T细胞产品和单采至回输时间。
入组人群
研究共纳入432例患者，其中78例HGBL患者（DHL/THL，n=50；HGBL-NOS，n=23；DLBCL伴MYC/BCL6易位，n=5）和354例DLBCL患者（新发DLBCL，n=278；转化型DLBCL，n=76）。所有患者IPW前和IPW后的基线特征见表1。
表1 IPW前和IPW后患者的基线特征
疗效结果
在IPW前的单因素分析中，HGBL与DLBCL患者相比，2年OS率（36.8% vs 48.5%，p=0.0036）显著降低（图1），但2年PFS率（34.2% vs 32.8%，p=0.2772）和2年缓解持续时间（DOR）率（46.9% vs 43.3%，p=0.7459）无显著差异。
在IPW后，HGBL与DLBCL患者相比，加权的2年OS率（36.8% vs 44.3%，p=0.0343）显著降低（图1），但2年PFS率（34.2% vs 31.6%，p=0.6127）和2年DOR率（46.9% vs 44.5%，p=0.8252）仍无显著差异。
图1 IPW前和IPW后患者的OS
在HGBL亚组的单因素分析中，DHL/THL患者与非DHL/THL患者（包括HGBL-NOS和DLBCL伴MYC/BCL6易位患者）相比，2年总生存期（OS）率（34% vs 31%，p=0.699）和2年无进展生存期（PFS）率（36% vs 30%，p=0.623）无显著差异。
在DLBCL亚组的单因素分析中，转化型DLBCL与新发DLBCL患者相比，2年OS率（61.6% vs 45.2%，p=0.0037）和2年PFS率（42.8% vs 30.2%，p=0.0052）显著提高。
安全性结果
HGBL与DLBCL患者相比，2年非复发死亡率相似（10% vs 11%，p=0.631）。在单因素逻辑回归模型下，HGBL与DLBCL患者相比，任何等级细胞因子释放综合征（CRS，91% vs 82%，p=0.037）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，32% vs 19%，p=0.012）均显著升高。然而，经加权逻辑回归模型分析后，两组间无显著差异。
CAR-T细胞治疗复发后挽救治疗的OS
共有241例（57%）患者在CAR-T细胞治疗后出现疾病进展（HGBL，n=44；DLBCL，n=197）。HGBL与DLBCL患者相比，复发后1年OS率（13% vs 33.3%，p=0.0048）显著降低（图2）。
图2 CAR-T细胞治疗复发后的OS
研究结论
无论采用非加权分析还是加权分析，HGBL与DLBCL患者相比，OS率均显著降低，这可能是因为HGBL患者对CAR-T细胞治疗复发后挽救疗法的反应不佳，但OS率降低与治疗毒性无关。此外，DHL/THL与HGBL-NOS和DLBCL伴MYC/BCL6易位患者之间的结果无显著差异。未来，相信随着更多的数据积累和研究深入，能够更准确地评估CAR-T和挽救治疗对HGBL和DLBCL患者的生存影响。同时，进一步的研究也有望揭示影响治疗反应和生存率的关键因素，帮助医生更好地预测患者的预后，并优化治疗策略，以提高患者的生存率和生活质量。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.1-17 valid until 2027.1
供稿与审核：临床开发与医学部