CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤后免疫重建对预后的影响
CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗后发生的免疫缺陷若长期存在，会增加患者感染和非复发死亡风险。在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中，CAR-T细胞治疗后患者免疫重建（IR）对生存预后的影响仍不明确。本文阐述了一项回顾性观察研究，该研究共纳入105例接受CD19 CAR-T细胞治疗的B-NHL患者，其中包括90例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者和15例套细胞淋巴瘤（MCL）患者。研究设定了三个关键的IR标准：（1）CD4+辅助性T（Th）细胞恢复，定义为>200细胞/µL；（2）B细胞恢复，定义为可检测到B细胞；（3）IgG恢复，定义为>4g/L。该研究旨在描述CAR-T细胞治疗后的IR过程、探索IR延迟的预测因素，并探究IR与生存预后之间的关系[1]。在所有患者中，38.1%患者Th细胞恢复，11.4%患者B细胞恢复，41%患者IgG恢复。39.1%患者未达到任何IR标准，37.1%患者达到了≥1项IR标准，18.1%患者达到了≥2项标准，仅有5.7%患者达到了3项IR标准。
1. CAR-T细胞治疗后T细胞、B细胞以及免疫球蛋白水平的变化
在淋巴细胞方面，T细胞数量持续减少，直至CAR-T细胞回输完180天后逐渐恢复。自然杀伤（NK）细胞在清淋后开始减少，但在CAR-T细胞回输完30天后恢复至基线水平以上。B细胞在CAR-T细胞回输完第21天迅速减少至无法检测到的水平，并随后出现持续的B细胞再生障碍（BCA），直至在CD19 CAR-T细胞治疗后第三年，仍可检测到高于正常水平的B细胞（>70个细胞/µL）。对于免疫球蛋白，CAR-T细胞治疗后第二年，血清IgG和IgM水平有所上升，而血清IgA水平仍持续较低。
2. 患者和治疗相关因素对 CAR-T回输后IR的影响
本研究探讨了疾病组织学、治疗线数、肿瘤负担、共刺激结构域（CD28z vs. 41BBz）、基线CAR-HEMATOTOX评分以及细胞因子释放综合征（CRS）/免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）严重程度等因素对不同免疫细胞亚群和免疫球蛋白水平的影响。研究表明，Th细胞数量和IgG水平不受淋巴瘤类型的影响，但MCL患者的初始CD19+ B细胞数量更高，且只有转化型淋巴瘤患者在治疗1年后显示出持续的B细胞恢复。清淋时较高水平的乳酸脱氢酶（LDH）对免疫恢复动力学没有显著影响。此外，与未发生或1级CRS的患者相比，≥2级CRS患者的Th细胞数量增加。
3. IR受损患者具有不良风险的基线特征
未达到任何IR标准患者与达到≥1项IR标准患者相比，美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分≥2分的患者更多（32% vs 14%，p <0.05），LDH水平更高（383 vs 229 U/L，p=0.006），炎症标志物如C反应蛋白（3.1 vs 0.4 mg/dL，p<0.0001）和铁蛋白（778 vs 316 ng/mL，p=0.004）水平更高，血小板（146 vs 176 G/L，p<0.05）和血红蛋白数量更低（9.0 vs 10.3 g/dL，p=0.02）。
4. CAR-T细胞治疗后的BCA和NK细胞恢复
在接受CD28z共刺激结构域的CAR-T细胞产品治疗的B-NHL患者中，3个月时达到缓解的患者表现出更高的B细胞恢复率。与BCA持续存在的患者相比，可检测到B细胞的患者早期感染率更低。对于NK细胞，其数量在CAR-T细胞回输后第7天达到最低点。而对于3个月时达到缓解的患者，NK细胞的最低点有提前和加深的趋势。
5. IR受损与感染和感染驱动的非复发死亡率（NRM）相关
在所有患者中，54%患者发生感染，这些感染大多是细菌感染，其次是病毒和真菌感染，39%患者发生严重感染。任何级别感染和严重感染的100天内累及发生率分别为55.9%和40.1%。未达到任何IR标准患者与达到≥1项IR标准患者相比，任何级别感染（74.4% vs 45.8%，p=0.04）和严重感染（59.2% vs 28.7%，p=0.004）的累积发生率显著升高。死因分析显示，感染是NRM升高的主要驱动因素。所有患者1年NRM为7.5%，未达到任何IR标准患者与达到≥1项IR标准患者相比，1年NRM率（23.5% vs 0%，p=0.004）更高。
6. IR受损与生存不佳相关
中位随访24.6个月时，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，中位总生存期（OS）为17.4个月。未达到任何IR标准患者与达到≥1项IR标准患者相比，PFS（中位PFS：1.7个月 vs 20.8个月；1年PFS率：5.4% vs 62.4%，p<0.0001）和OS（中位OS：4.0个月 vs 34.9个月；1年OS率：28.4% vs 77.4%，p<0.0001）均显著更低。达到IR标准的项目数多（3项 vs 2项 vs 1项 vs 0项）与 1年PFS率 （100% vs 73.7% vs 50.5% vs 5.4%）和1年 OS率（100% vs 88.8% vs 68% vs 28.4%）升高相关。
7. CAR-T细胞治疗后疾病进展或复发时IR受损
在72例CD19 CAR-T细胞治疗后疾病进展患者中，细胞和体液免疫功能严重紊乱。疾病进展或复发时血细胞减少很常见，中位中性粒细胞计数为1.7G/L，中位血小板计数为73G/L和中位血红蛋白为9.4g/dL。绝大多数患者未检测到B细胞，且T细胞显著减少（中位数：332 CD3+ T细胞/µL），尤其是Th细胞（中位数：105 CD3+ CD4+ T细胞/µL）。早期疾病进展（90天内）患者与晚期疾病进展患者相比，血小板计数（56 vs 150 G/L，p =0.003），T细胞（236 vs 500 细胞/µL，p =0.03）和NK细胞（76.5 vs 158 细胞/µL，p=0.002）显著减少。
小 结
总而言之，该研究表明IR与淋巴瘤患者的早期感染、感染驱动的NRM和生存结局密切相关。在接受CAR-T细胞治疗后，若患者疾病进展，其IR往往受损，尤其是早期疾病复发时，这种损伤更为显著。这些发现对于优化免疫治疗的顺序以及提高疾病复发后给予T细胞疗法的成功率具有重要意义。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.2-12 valid until 2027.2
供稿与审核：临床开发与医学部