CAR-T细胞疗法：复发/难治性大B细胞淋巴瘤老年患者的破局之路
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种通过基因工程技术把CAR结构修饰于患者自身T细胞，然后回输至患者体内，以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段[1,2]。大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种起源于B淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是LBCL中最常见的类型，也是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。近年来，CAR-T细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗取得了突破性进展，显著改变了R/R LBCL治疗格局。老年患者作为一个特殊的患者群体，常伴有多种合并症和较差体力状况等问题。尽管现有的研究数据支持CAR-T细胞治疗老年LBCL患者的疗效与安全性，但在进行CAR-T细胞治疗前，对老年患者进行全面评估仍然至关重要，这有助于降低老年患者的不良事件（AE）发生率并改善预后[3]。本文旨在探讨老年患者的定义和LBCL临床特征、CAR-T细胞治疗老年R/R LBCL患者的疗效与安全性，以及老年患者接受CAR-T细胞治疗前的评估工具，以期为临床实践提供参考。
1. 老年患者的定义和DLBCL临床特征
老年患者的定义涉及不同的年龄界限，这些界限根据不同的医学组织和指南有所不同。美国临床肿瘤学会（ASCO）在老年评估指南中将65岁作为老年患者的年龄界限。国际老年肿瘤学会（SIOG）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）以70岁作为年龄界限。DLBCL的国际预后指数（IPI）和修订的IPI（R-IPI）将年龄>60岁作为风险因素之一。越来越多的研究表明，不应仅基于实际年龄来决定老年患者的治疗方案，而是需要包括年龄和体力状况等在内的综合评估[3]。
老年DLBCL患者的生物学特性可能与年轻患者不同，表现出更具侵袭性的生物学特征和更差的预后。老年患者通常具有较高的Ann Arbor分期和LDH水平，且活化B细胞（ABC）亚型的患者比例也增加。EB病毒（EBV）阳性的DLBCL在老年患者中更为常见。老年患者的基因突变也更为频繁，在NHL20试验中，年龄≥75岁的DLBCL患者与年龄<75岁的患者相比，MYC、PTEN和TET2突变率升高。此外，老年患者通常伴有合并症，预后不佳。因此，给予老年患者CAR-T细胞治疗，需要综合考虑患者的年龄、合并症、疾病分期、整体健康状况以及可能的治疗耐受性等，以确保老年患者能够安全接受治疗，提高治疗的有效性[3]。
2. 老年R/R LBCL患者接受CAR-T细胞治疗具有良好的疗效与安全性
已有研究证明，在老年患者中应用CAR-T细胞疗法，与年轻患者的疗效和安全性相当[3]。
一项II期的ALYCANTE研究，共纳入62例不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的R/R LBCL患者接受二线CAR-T细胞治疗，结果显示，中位随访12.0 个月时，年龄≥70 岁（n=33）和年龄＜70岁（n=29）患者的最佳客观缓解率（bORR）分别为93.9%和86.2%，最佳完全缓解（bCR）率分别为84.8%和72.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.5个月和11.8个月，中位总生存期（OS）均未达到。≥70岁患者与<70岁患者相比，≥3级细胞因子释放综合征（CRS，3.0% vs 13.8%）和≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，18.2% vs 10.3%）发生率相似。提示CAR-T细胞疗法可用于治疗不适合ASCT的老年R/R LBCL患者[4]。
一项来自德国淋巴瘤联盟/德国干细胞移植登记处（GLA/DRST）数据的研究，共纳入356例接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，结果显示，中位随访11个月时，年龄≥65岁患者（n=140）与年龄＜65岁患者（n=216）相比， ORR（69% vs 58%，p=0.043）、CR率（43% vs 31%，p=0.023）和12个月PFS率（36% vs 26%，p=0.044）均显著更高，12个月OS率（55% vs 51%，p=0.17）、≥3 CRS发生率（10% vs 13%，p=0.5）和≥3级 ICANS发生率（16% vs 9%，p=0.055）无显著差异。提示高龄并不是R/R DLBCL患者接受CAR-T细胞治疗结果的风险因素[5]。
3. 老年R/R LBCL患者接受CAR-T细胞治疗前建议进行综合评估
老年综合评估（CGA）对于接受CAR-T细胞治疗的老年患者具有重要意义。CGA是从老年学角度出发，根据患者年龄、功能状态、合并症、认知水平、精神状态及营养状态，通过定量评分量表来对患者进行全面评估。CGA常用的功能评估量表有改良老年疾病累积评分表（MCIRS-G）、日常生活活动能力（ADL）、工具性日常生活活动（IADL）和评估合并症的量表Charlson指数（CCI）。CGA可有效预测老年DLBCL患者治疗反应、疾病进展和（或）复发以及远期生存，有助于治疗决策，提高生存率[6]。ASCO制定了相关指南，建议所有老年肿瘤患者在肿瘤治疗前和治疗期间接受CGA，以避免发生过度治疗和治疗不足。
一项研究纳入了75例年龄≥65岁的接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，其中48例患者在清淋前接受了CGA的正式老年咨询，27例患者未接受。结果显示，两组患者的OS和PFS相似，但与未接受CGA患者相比，接受过CGA患者的任何等级ICANS发生率显著更低（HR：2.75；95% CI：1.05-7.44，p=0.042）。研究提示老年评估有助于优化解决功能衰退、多重用药及潜在不适当用药、合并症管理等问题，指导患者选择，从而支持老年患者更好的接受CAR-T细胞治疗[7]。
小 结
在老年R/R LBCL患者中可以安全使用CAR-T细胞疗法，但需要优化患者选择标准和监测相关指标。同时，建议采用老年评估工具CGA和多学科方法，以识别高危患者，降低CAR-T细胞治疗相关AE。未来，研究者和临床医生需针对老年LBCL患者的CAR-T细胞治疗开发个体化治疗策略，以进一步改善老年LBCL患者的预后。
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