不符合放行规格和非首次制备成功CAR-T产品治疗R/R LBCL的疗效与安全性
近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中取得了突破性进展。然而，CAR-T细胞的制备失败（MF）仍是临床实践中的重要问题。MF的原因包括未能成功制备产品或产品不符合放行规格（OOS）。但在严格的风险-收益评估后，患者使用OOS CAR-T细胞产品仍可能临床获益。因此，在MF后，有可能发生3种情况，分别是回输OOS产品、回输重新制备后达到符合规格的产品、以及未回输产品。既往关于CAR-T细胞MF后的患者预后数据较少。近期，英国国家CAR-T细胞小组发表了一项研究[1]，旨在分析导致CD19 CAR-T细胞制备失败的风险因素，并评估患者预后，以期为临床实践提供参考。
研究设计
该研究是一项回顾性、多中心研究，数据来自英国的9个CAR-T细胞治疗中心。研究纳入了在2019年1月至2023年1月期间接受 CAR-T细胞作为三线及后线治疗的R/R LBCL患者。MF定义为不符合规格的CAR-T细胞产品。OOS产品回输患者是指在初次MF后或经过至少一次重新制备后，回输OOS产品的患者；而非首次制备成功产品回输患者是指那些由于CAR-T细胞产品需要经过重新制备以达到符合规格的标准，从而导致回输时间推迟的患者。研究纳入了随机选择的、未发生MF、同一时间段内接受CAR-T细胞作为三线及后线治疗的R/R LBCL患者作为对照组。
基线特征
研究纳入38例至少发生一次CAR-T细胞MF的R/R LBCL患者（MF组），其中13例为OOS产品回输患者，11例为非首次制备成功产品回输患者，14例为未回输患者。此外，研究还纳入38例未发生CAR-T细胞MF患者作为对照（非MF组），其中29例患者接受了CAR-T细胞回输（首次制备成功产品回输患者）。
MF的风险因素
MF组与非MF组在年龄、性别、身体质量指数（BMI）、既往治疗线数、既往高剂量阿糖胞苷、既往干细胞移植以及维持治疗需求方面无显著性差异。苯达莫司汀治疗是唯一与MF风险显著相关的基线变量。MF组与非MF组分别有28.9%（11/38）和7.9%（3/38）患者既往使用过苯达莫司汀（p=0.026）。进一步分析发现，MF风险显著增加与在单采前6个月内接受苯达莫司汀治疗有关，MF组与非MF组在单采前6个月内接受苯达莫司汀治疗的患者比例分别为23.7%（9/38）和0%（0/38）（p=0.0029）。研究进一步分析了苯达莫司汀治疗周期数对MF风险的影响，结果显示，苯达莫司汀治疗时间与治疗周期数之间存在显著关联（p=0.021），具体而言，近单采接受苯达莫司汀治疗的患者，其治疗周期数较少。由于苯达莫司汀治疗时间与治疗周期数存在混杂，无法准确评估治疗周期数对MF风险的独立影响。
MF组与非MF组在分析的其他变量（包括总白细胞计数、绝对中性粒细胞计数、绝对淋巴细胞计数、血小板计数、CD3+细胞计数、乳酸脱氢酶、C反应蛋白和单采血量）上均无显著差异。由于苯达莫司汀是唯一与MF风险显著相关的基线变量，研究进一步分析了单采前6个月内接受苯达莫司汀治疗对血液学参数的影响。结果显示，单采前6个月内接受苯达莫司汀治疗的患者与未接受苯达莫司汀治疗的患者相比，仅在血小板计数较低方面具有边缘统计学意义（p=0.051），而在其他参数上无显著性差异。
疗效结果
从确认患者符合CAR-T细胞治疗条件开始，MF组和非MF组中位随访时间分别为25.2个月和35.9个月。在OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者和首次制备成功产品回输患者中，从确认患者符合CAR-T细胞治疗条件到CAR-T细胞回输的中位时间分别为63天、85天和62天。
在CAR-T细胞回输后1个月和3个月，通过PET-CT评估客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率。结果显示，OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者和首次制备成功产品回输患者的最佳客观缓解率（bORR）（CR率）分别为53.9%（53.9%）、54.6%（45.5%）和71.5%（42.9%）（由于样本量较少，三个队列的缓解率无法进行统计学比较分析）。回输后1个月的ORR（CR率）分别为53.9%（53.9%）、54.6%（45.5%）和71.4%（32.1%）；回输后3个月的ORR（CR率）分别为46.2%（46.2%）、27.3%（27.3%）和57.1%（39.3%）（三个队列在1个月和3个月的缓解率上均无显著性差异）。在OOS产品回输和非首次制备成功产品回输的CR患者中，均未观察到CR时间延迟，两组患者均在回输后1个月达到CR。
OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者和首次制备成功产品回输患者的1年总生存（OS）率分别为52.8%、46.8%和68.4%（三个队列均无显著性差异）。未回输患者（包括未回输的MF患者和未回输的非MF患者）的OS率较低，1年OS率分别为28.6%和11.1%。OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者和首次制备成功产品回输患者的1年无进展生存（PFS）率分别为46.2%、24.2%和41.4%（三个队列均无显著性差异）。
安全性结果
OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者和首次制备成功产品回输患者的任何级别（3-4级）细胞因子释放综合征（CRS）发生率分别为83.3%（15.4%）、90.9%（0%）和93.10%（6.90%）（三个队列在任何级别CRS和3-4级CRS上均无显著性差异）。任何级别（3-4级）免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为38.5%（7.7%）、30.0%（18.2%）和34.50%（10.30%）（三个队列在任何级别CRS和3-4级CRS上均无显著性差异）。CAR-T细胞回输后1个月（3个月）3-4级中性粒细胞减少症发生率分别为16.7%（20.0%）和44.4%（40.0%）和29.20%（19.05%）（三个队列在1个月和3个月上均无显著性差异）。CAR-T细胞回输后1个月（3个月）3-4级血小板减少症发生率分别为33.3%（20.0%）、40.0%（20.0%）和25.00%（4.80%）（三个队列在1个月和3个月上均无显著性差异）。
研究结论
OOS产品回输患者、非首次制备成功产品回输患者与首次制备成功产品回输患者在疗效与安全性方面相当。此外，单采前6个月内接受苯达莫司汀治疗是唯一与MF风险显著相关的变量。未来，相信会有更多与MF风险因素和患者预后相关的研究，进一步明晰苯达莫司汀治疗影响MF风险的深层机制，为CAR-T细胞治疗安全性与有效性筑牢根基。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.3-19 valid until 2027.3
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