滤泡性淋巴瘤的管理策略探讨
滤泡性淋巴瘤（FL）是一类起源于滤泡中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床呈高度异质性。在我国，FL的发病率占B细胞NHL的8%~23%[1]。近年来，FL的治疗取得了显著进展，患者生存率大幅提高，5年无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率分别为61%和89%[1]。然而，临床需求和挑战仍然存在。近期一篇发表于《Blood》的文章，探讨了未来FL管理策略的发展方向，以期为临床实践提供参考[2]。
1. FL一线治疗策略
新诊断的FL患者是否需要初始治疗，主要基于症状、器官功能障碍、大包块、血细胞减少以及其他实验室检查是否异常。滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）和英国国家淋巴瘤调查（BNLI）指南明确了可能需要治疗的患者标准（至少在临床试验中），但这些标准在临床实践中的应用并不一致。在缺乏早期治疗生存优势证据的情况下，“观察等待”仍是FL的常见管理策略。然而，随着更有效且安全性良好的新治疗方案的出现，尤其是当新方案能够实现长期缓解并改善生活质量，这一模式可能受到挑战。对于需要一线治疗的患者，当前的二线和三线治疗策略可能会在疾病早期应用，特别是对预后较差的患者。对于疾病风险较低但符合GELF、BNLI或其他治疗标准的患者，利妥昔单抗每周4次的治疗方案仍是首选，同时他们也可能是新型疗法的潜在受益者。
2. FL新兴疗法的应用
近年来，靶向CD20×CD3的双特异性抗体（BsAb）在三线治疗中展现出显著疗效和安全性，这为它们在初治FL患者中的应用提供了广阔前景。目前，大多数研究正在评估BsAb与其他已获批准用于复发/难治性（R/R）FL的靶向药物的联合应用。对于有症状、肿瘤负荷高或具有不良预后特征的患者，BsAb与其他靶向药物的联合治疗有望成为标准治疗方案（前提是正在进行的研究能够达到预期的疗效和安全性结果）。
研究表明于24个月内疾病进展（POD24）与FL患者总生存率低相关。目前，一个重要的未满足需求是，在初始治疗前能够可靠地识别出预后不良风险高的患者，尤其是早期进展的患者。鉴于传统化疗免疫治疗在早期进展患者中疗效有限，未来这类患者可能更常采用新型免疫治疗方案，如BsAb和嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法。有研究表明，POD24患者对BsAb和CAR-T细胞疗法的应答与非POD24患者相似。尽管自体CAR-T细胞疗法与更高的不良事件（如细胞因子释放综合征 [CRS] 和免疫效应细胞相关神经毒性 [ICANS] ）发生率和严重程度相关，但其在FL中的疗效和缓解持久性优于BsAb。
3. 以改善患者生活质量为核心的R/R FL新疗法
在R/R FL中，患者的生活质量（QoL）至关重要，因为缓解期通常较短且不良反应会逐渐累积。因此，最小化短期和长期毒性仍是治疗的重要原则。未来，临床试验将更多地纳入QoL评估和患者报告结局，以补充传统疗效评估。目前，多种口服药物和单抗在FL中已获批或正在评估中，这些药物在便利性、疗效和耐受性方面表现出色，符合以QoL为导向的治疗理念。预计这些药物在未来将得到更广泛的应用。
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来那度胺：在FL中已证明具有疗效，并且在适当调整剂量后耐受性良好。来那度胺与利妥昔单抗常用于复发性FL，而来那度胺与BsAb的联合方案正在研究中。
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B细胞信号通路抑制剂：泽布替尼（zanubrutinib）（联合奥妥珠单抗[obinutuzumab] ）是首个获FDA批准用于FL的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。新一代BTK抑制剂如匹妥布替尼（pirtobrutinib）在多线治疗的FL患者中显示出高达50%的缓解率。
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表观遗传靶向药物：他泽司他（tazemetostat，EZH2抑制剂）是一种活性良好且耐受性佳的单药治疗药物，已获批用于治疗R/R FL患者（无论是否伴有EZH2突变）。
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单抗：靶向CD19的单抗坦昔妥单抗（Tafasitamab）已获FDA批准用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），目前正在FL中进行研究。
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抗体偶联药物（ADC）：靶向CD79b的维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）目前正在FL中进行研究。另一种靶向CD19的ADC药物替朗妥昔单抗（loncastuximab tesirine），在一项II期研究中，联合利妥昔单抗治疗FL患者取得了较好的疗效。
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疫苗：正在探索利用全外显子组和RNA测序技术开发多抗原疫苗的新方法。
4. 采用新型监测技术优化个体化治疗方案
现代监测技术包括分析循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA（ctDNA），例如超高深度肿瘤个性化检测（CAPP-seq）和定向变异富集测序技术（PhasED-seq）。这些技术显著提高了检测淋巴瘤中微量ctDNA的分析灵敏度，从而成为微小残留病（MRD）检测的重要手段。ctDNA基线水平已被证明可独立预测早期疾病进展和治疗反应。未来，接受一线治疗的患者可能会接受基于ctDNA评估的反应适应性治疗，这将有助于识别哪些患者的治疗可以降阶，以及哪些患者将从治疗策略的改变或强化中受益。此外，随着时间推移，监测ctDNA可能有助于确定进一步评估影像学检查的阈值。如果早期干预试验显示获益，可能监测方式有助于改善长期预后。
5. 探索FL治愈的可能性
为探讨FL治愈的可能性，需明确“治愈”的定义，可引入“功能性治愈”概念，即患者完成治疗后实现长期缓解，治疗毒性小，且在预期寿命内无复发。例如，部分接受一线利妥昔单抗单药治疗的患者可持续缓解超过十年。若能更好预测哪些患者可实现持久缓解，将极大指导治疗策略并避免非必要的进一步治疗相关毒性。新型疗法如CAR-T细胞疗法和BsAb，以及联合治疗方案的演变和剂量策略的更新有望推动这一进展，使治愈FL更接近现实。
小 结
尽管FL的管理取得了显著进展，但仍面临一些未解决的问题。例如，生物学研究虽然推动了新治疗方法的发展，但如何最佳应用这些方法，尤其是在治疗时机和组合策略方面，仍然不够明确。尽管新疗法的前景可观，但患者在疾病过程中仍面临沉重负担，因此生活质量问题显得尤为重要。未来，通过深入理解生物学机制、利用人工智能、开发新药物和生物标志物，以及与患者群体合作以明确其偏好和优先事项，将助力FL领域的不断进步。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.3-21 valid until 2027.3
供稿与审核：临床开发与医学部