CAR-T细胞疗法在TP53突变淋巴瘤患者中的应用
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种起源于成熟B细胞的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的25%-50%[1]。尽管大部分DLBCL患者在一线治疗后取得良好疗效，但仍有30%-40%的患者进展为复发/难治性（R/R）DLBCL[2]。随着高通量测序技术的发展，越来越多的异常基因在DLBCL中被发现，其中TP53基因在DLBCL的发生和进展中扮演着关键角色[3]。伴TP53基因突变的DLBCL患者往往预后不良[4]，迫切需要新的治疗策略。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已在R/R DLBCL中取得了突破性进展，并在伴有TP53的R/R DLBCL患者中显示出良好的疗效。本文旨在阐述TP53基因的功能、检测方法及其在CAR-T细胞治疗中的影响，以期为临床实践提供参考。
1. TP53基因突变是DLBCL的不良预后因素
TP53是一种抑癌基因，位于人类第17号染色体的短臂（17p13.1）上，负责编码和表达p53蛋白。TP53基因可分为野生型（正常基因）和突变型两种。TP53野生型通过调节多种细胞途径，包括细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡和自噬等，消除受损细胞，从而发挥肿瘤抑制作用。然而，TP53突变型不仅丧失了TP53野生型的肿瘤抑制功能，还与肿瘤的发生和发展密切相关。约50%的原发性肿瘤存在TP53基因突变[5]。
TP53基因突变导致的p53蛋白功能障碍在淋巴系统恶性肿瘤中的发生率低于其他类型的肿瘤[6]。约20-30%的DLBCL患者中存在TP53基因突变[7]。研究表明，TP53基因突变是DLBCL的不良预后因素[4]。一项研究共纳入506例DLBCL患者，其中111例为TP53突变型，395例为TP53野生型，这些患者均接受R-CHOP治疗。结果表明，TP53突变型与TP53野生型患者相比，中位总生存期（OS）(52.90个月 vs 94.49个月)、5年OS率（47.8% vs 65.9%）、中位无进展生存期（PFS）（51.95个月 vs 93.14个月)和5年PFS率（46.3% vs 63.5%）均显著降低（OS：P=0.0005；PFS：P=0.0004），提示TP53基因突变是R-CHOP 治疗DLBCL 患者的一个重要不良预后因素[4]。
2. TP53的检测方法
p53免疫组织化学（IHC）染色是病理科常用的一种检测方法，通过蛋白水平的结合反应进行显色定性，从而间接推断TP53基因的突变或缺失情况。p53 IHC具有快速且相对经济的优势，被广泛应用[6]。
染色体核型分析或荧光原位杂交技术（FISH）是细胞遗传学分析中常用的检测手段，可用于检测TP53基因缺失，但约30-40%的TP53基因突变无法检测[8]。
基因测序主要通过二代测序（NGS）技术实现，主要检测TP53基因突变和小片段的插入和缺失等。尽管基因测序和FISH是检测基因突变和染色体缺失的可靠技术，但由于其操作复杂性和高成本，它们并不常规用于病理诊断[9]。
3. CAR-T细胞在TP53基因突变淋巴瘤患者中的应用
在TP53基因突变的B细胞恶性淋巴瘤中，CAR-T细胞治疗的结果有待进一步研究。一项回顾性研究，共纳入83例R/R DLBCL患者，其中，其中40例患者为TP53突变型（32例接受CAR-T细胞治疗，8例接受非CAR-T细胞治疗），43例患者为TP53野生型（33例接受CAR-T细胞治疗，10例接受非CAR-T细胞治疗）。结果显示，中位随访3.54 年时，在TP53突变型患者中，接受CAR-T细胞治疗与未接受CAR-T细胞治疗患者相比，中位OS（24.5个月 vs 12个月，P=0.01）和2年OS率（53.1% vs 14.3%，P=0.005）均显著提高。在接受CAR-T细胞治疗的患者中，TP53突变型与TP53野生型患者的客观缓解率（ORR）（P＞0.05）和PFS率（P＞0.1）相似，但OS率（P＜0.01）显著更差。提示CAR-T细胞与其他治疗方案相比OS显著提高，但TP53突变型与TP53野生型相比，CAR-T细胞治疗后OS率显著降低[10]。但另一项回顾性研究显示，在接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL和双打击/三打击淋巴瘤（DHL/THL）患者中，TP53基因突变状态对中位OS的的影响未达统计学显著性差异（携带TP53突变患者[n=10] vs TP53野生型患者[n=19]：30.88个月 vs 120.64 个月，P=0.263）[7]。
CAR-T细胞鸡尾酒疗法在TP53基因突变的R/R B-NHL患者显示出来巨大潜力。一项临床研究将R/R B-NHL患者分为两个队列：在试队列A中，66例患者接受CD19/22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法，其中34例（51.5%）患者为TP53野生型，32例（48.5%）患者为TP53突变型。在队列B中，57例患者接受CD19/22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法与自体造血干细胞移植（ASCT）联合治疗，其中28例（49.1%）患者为TP53突变型，29例（50.9%）患者为TP53野生型。在队列A中，中位随访16.7个月时，TP53突变型与TP53野生型患者的最佳ORR（87.1% vs 88.2%，P=0.927）相似，且PFS率（P=0.886）和OS率（P=0.748）也无显著性差异。在队列B组中，中位随访21.2个月时，TP53突变型患者的最佳ORR可达92.9%。队列B与队列A的TP53突变型患者相比，24个月 PFS率（77.5% vs 48.4%，P=0.024）和OS率（89.3% vs 56.3%，P=0.012）均显著提高。提示CD19/22 CAR-T细胞鸡尾酒疗法对TP53突变型R/R B-NHL患者有良好疗效，将CAR-T细胞与ASCT联合可进一步改善患者的长期临床结局[11]。
小 结
综上所述，TP53基因突变与DLBCL的发生、进展及治疗效果密切相关。深入理解TP53基因的功能机制、精准掌握其检测方法，并充分认识其对CAR-T细胞治疗结局的影响，对于优化DLBCL患者的治疗策略以及改善患者预后具有深远的意义。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.3-28 valid until 2027.3
供稿与审核：临床开发与医学部