缩短单采至回输时间，医疗中心制备CAR-T细胞治疗NHL的可行性探索
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）治疗中取得了突破性进展，但现行集中CAR-T细胞制备通常需要3-6周[1]，这限制了治疗仅能应用于疾病相对稳定的患者群体。在医疗中心（Point-of-Care，PoC）制备CAR-T细胞能够缩短从单采至回输（Vein-to-Vein）的时间。近期，《EClinicalMedicine》杂志发表了一项研究，旨在评估医疗中心制备CAR-T细胞模式的安全性和可行性，以期为临床实践提供参考[2]。
研究设计
该研究为一项I期临床试验，纳入的R/R NHL成人患者在最后一次组织活检中CD19表达阳性，既往接受过≥2种系统性治疗方案，且具备良好的体能状态以及正常的肝肾功能和造血功能。研究采用3+3剂量递增设计评估了三个剂量水平的CAR-T细胞（0.5、1.0和2.0×106个细胞/kg）。患者优先考虑回输新鲜的CAR-T细胞产品，但也允许使用解冻后的冷冻CAR-T细胞产品。
基线特征
研究共纳入31例患者，其中包括11例（35%）弥漫大B细胞淋巴瘤、6例（19%）滤泡性淋巴瘤、4例（13%）转化型惰性淋巴瘤、8例（26%）套细胞淋巴瘤、1例（3%）伯基特淋巴瘤和1例（3%）边缘区淋巴瘤。患者中位年龄为60岁，既往治疗中位线数为5线。4例患者接受了0.5×106个细胞/kg治疗（3例在剂量递增阶段，1例在剂量扩展阶段），16例患者接受了1×106个细胞/kg治疗（6例在剂量递增阶段，10例在剂量扩展阶段），11例患者接受了2×106个细胞/kg治疗。
疗效结果
在29例疗效可评估的淋巴瘤患者中，25例（86%）患者达到客观缓解（OR），其中22例（76%）患者达到完全缓解（CR）。5例（17%）患者在回输后第30天时达到部分缓解（PR），在第90天时转为CR。疗效可评估的侵袭性淋巴瘤患者有22例，18例（82%）患者达到OR，其中16例（73%）患者达到CR。疗效可评估的惰性淋巴瘤患者有7例，所有（100%）患者达到OR，其中6例患者（86%）达到CR。
中位随访24.5个月时，所有淋巴瘤患者的中位无进展生存期（PFS）为26个月， 2年PFS率为63%，中位总生存期（OS）未达到，2年OS率为68%。侵袭性淋巴瘤患者和惰性淋巴瘤患者的中位PFS分别为26个月和32个月，2年PFS率分别为53%和100%，中位OS分别为未达到和25个月，2年OS率分别为60%和100%。
安全性结果
在剂量递增阶段的1×106 个细胞/kg剂量水平下，观察到1例剂量限制性毒性 （DLT），表现为致死性细胞因子释放综合征（CRS）。在剂量递增阶段的2×106 个细胞/kg剂量水平下，未观察到DLT病例，据此确定2×106 个细胞/kg为CAR-T细胞治疗的II期推荐剂量。在2×106 个细胞/kg剂量水平的剂量扩展阶段中，观察到一例致命性噬血细胞综合征（HPS）。
在CAR-T细胞回输后，中位时间为3.5天时，20例（65%）患者发生任何级别的CRS，其中3例（10%）患者发生≥3级CRS。19例预防性使用托珠单抗患者与12例未预防性使用托珠单抗患者相比，CRS发生率显著降低（47% vs 92%，p=0.028）。
10例（32%）患者发生任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中4例（13%）患者发生≥3级ICANS，未发生致命性ICANS。ICANS的中位发病时间为7天。19例预防性使用托珠单抗患者与12例未预防性使用托珠单抗患者相比，ICANS发生率在数值上较低（任何级别ICANS：21% vs 50%，p=0.20；≥2级ICANS：5% vs 33%，p=0.12）。
CAR-T细胞产品制备
所有患者均成功制备了CAR-T细胞产品，并按照预定剂量方案回输。产品的中位细胞存活率为94.5%。从单采到CAR-T细胞回输的中位间隔时间为13天，从单采到清淋的中位间隔时间为7天。28例（90%）患者接受了新鲜CAR-T细胞治疗，3例（10%）患者因清淋前诊断为感染，而延迟一周接受冷冻CAR-T细胞治疗。
CAR-T细胞体内动力学和ctDNA相关研究
CAR-T细胞中位扩增峰值时间为回输后第14天。在回输后长达2年的时间内，CAR-T细胞在外周血中仍可被检测到。CAR-T细胞回输当天与基线相比，中位循环肿瘤DNA（ctDNA）水平显著降低（77.92 hGE/mL vs 0.00 hGE/mL，p=0.017），且在回输后第30天与基线相比，中位ctDNA水平同样显著降低（77.92 hGE/mL vs 0.00 hGE/mL，p=0.00032）。以回输前第6天的ctDNA水平250 hGE/mL作为最佳阈值，低ctDNA水平患者与高ctDNA水平患者相比，CR率显著升高 (90% vs 33%，p=0.026)，中位PFS (33个月 vs 7 个月，p=0.00031) 和 中位OS (未达到 vs 20个月，p=0.014)均显著延长。在回输当天，ctDNA水平＜10 hGE/mL患者与ctDNA≥10 hGE/mL患者相比，CR率（81% vs 33%，p=0.11）和中位PFS（33个月 vs 13个月，p=0.051）在数值上升高，中位OS显著升高（未达到 vs 13个月，p=0.0050）。在回输后第30天，19例患者未检测到ctDNA，其中18例 (94%) 患者达到了CR。未检测到ctDNA患者与可检测到ctDNA患者相比，中位 PFS（38个月 vs 18个月，p=0.022）和中位OS（未达到 vs 18个月，p=0.0032）均显著延长。
小 结
在医疗中心使用CliniMACS Prodigy（全自动多功能细胞处理系统）制备CAR-T细胞是可行的，可缩短单采至回输的时间。研究的初步结果表明，安全性可控，疗效较好。研究突出了快速且非集中制备的CAR-T细胞制备方式在扩大该疗法的临床应用潜力方面的重要性，有助于缩短淋巴瘤患者CAR-T回输前的等待时间，让疾病快速进展的高危患者更及时的获得CAR-T治疗。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.4-9 valid until 2027.4
供稿与审核：临床开发与医学部