CAR-T细胞治疗双打击/双表达淋巴瘤的生存结局
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中侵袭性较强的亚型，约占全球NHL病例的25%-30%。根据世界卫生组织（WHO）2016年分类标准，MYC和BCL-2蛋白双重表达（不伴随染色体重排，称为双表达淋巴瘤[DEL]）或伴有MYC与BCL-2和/或BCL-6基因重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）（分别对应"双打击"[DHL]和"三打击"[THL]淋巴瘤），在接受标准一线化学免疫治疗后更易复发。这一现象并未因HGBCL的最新分类修订、新型疗法的应用或一线化学免疫治疗方案的剂量强化而改变。值得注意的是，这类患者的复发往往发生在一线治疗后的12个月内。因此，针对这些特殊亚型探索有效治疗方案存在迫切临床需求。近期《Blood Cancer Journal》杂志发表了一项多中心回顾性研究，旨在通过大样本分析DHL和DEL患者队列，重点评估CAR-T疗法的疗效以及复发后的治疗实践模式[1]。
研究方法
该研究数据来源于2015-2021年在美国13个学术医疗机构接受CAR-T治疗的复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成年患者（n=536）。经排除标准筛选，最终纳入408例患者进行分析（排除非原发性DLBCL或MYC状态缺失者）。研究采用了两次独立的对比分析：首次分析对比DHL组（MYC+BCL-2/6重排，n=80） vs 非DHL组（n=328）；二次分析对比DHL组（n=80） vs DEL组（MYC+BCL-2蛋白高表达但无基因重排，n=74） vs 其他组（n=179）。
疗 效
缓解率
CAR-T治疗DHL组的缓解率与非DHL组相比没有统计学显著差异（总缓解率[ORR] ：69% vs 66%，P=0.7；完全缓解率[CR]：49% vs 48%，P=0.8）。
在原发性HGBCL和转化性滤泡性淋巴瘤（tFL）亚组中缓解率情况如下：
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原发性HGBCL亚组（DHL 51例 vs 非DHL 266例）：DHL组的ORR（64% vs 53%，P=0.2）和CR率（48% vs 35%，P=0.1）无统计学显著差异；
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tFL亚组（DHL 19例 vs 非DHL 62例）：DHL组ORR更高（84% vs 74%，P=0.5），但CR率相同（53% vs 53%，P>0.99）。
在三组（DHL组 vs DEL组 vs 其他组）比较中，CAR-T治疗缓解率相似（ORR：69% vs 64% vs 66%，P=0.8；CR率：49% vs 42% vs 48%，P=0.6），也无统计学显著差异。
生存分析
CAR-T输注后的中位随访时间为17.7个月。DHL组与非DHL组的中位无进展生存期（mPFS）相似（7.5 vs 6.2个月，P=0.2）。在中位总生存期（mOS）方面，非DHL组与DHL组相比无统计学显著差异（未达到 vs 21个月，P=0.6）；在评估 tFL 亚组的 mOS 时，DHL组显示出OS改善趋势，但无统计学显著差异（未达到 vs 29 个月，P=0.07）。
在三组（DHL组 vs DEL组 vs 其他组）比较中，存活患者的中位随访时间为18.7个月，mPFS（7.5 vs 6.2 vs 9.0个月，P=0.35）和mOS（未达到 vs 19.1 vs 25.7个月，P=0.8）均相似。值得注意的是，达到CR的患者无论属于DHL、DEL还是其他组，其PFS和OS均相似。达到部分缓解（PR）的患者同样如此，但所有队列中PR患者的预后均较差。
安全性
细胞因子释放综合征（CRS）发生情况
DEL组（72.7%）的CRS总体发生率与DHL组（66.3%）和非DHL组（68.3%）相似（P=0.664）。另一方面，DHL组的高级别CRS（3或4级）发生率最高（17.5%），而DEL组为13.0%，非DHL组为10.0%（P=0.192）。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生情况
DEL组任何级别ICANS（53.2%）和严重ICANS（22.1%）发生率数值上略高于DHL组（46.8%和18.8%）及非DHL组（45.9%和17.8%），但差异无统计学显著性意义（任何级别P=0.526；严重P=0.696）。
CAR-T细胞治疗失败后的实践模式和结局
DHL vs 非DHL组比较分析
非DHL组较DHL组在CAR-T治疗后复发率无统计学显著差异（58.3% vs 50%，P=0.083）。两组的中位进展时间均为89天，非DHL组较DHL组在疾病进展后接受淋巴瘤靶向治疗的比例在数值上更高（67% vs 54%，P=0.2）。在CAR-T进展/复发后的首次后续治疗中，DHL组更倾向单独放疗（37% vs 非DHL组15%，P=0.045），且更少参与临床试验（0% vs 26%，P=0.007）。在治疗方式分布方面，放疗（n=7）为最常用的治疗方式，其次为来那度胺为基础的治疗（n=6）和伊布替尼（n=2）。
在CAR-T进展/复发后的首次后续治疗中，DHL组较非DHL组的缓解率显著更差（ORR：11% vs 43%，P=0.01；CR：0% vs 19%，P=0.04），且mPFS和mOS显著更短（mPFS：21天 vs 70天，P<0.0001；mOS：2.7个月 vs 6.0个月，P=0.02）。
DHL vs DEL vs 其他组比较分析
DEL组较其他两组的复发率更高（DEL组 vs DHL组 vs 其他组：67.5% vs 50% vs 58.3%）。各组进展后接受治疗的比例相似（54.2% vs 72.7% vs 67.4%，P=0.2）。值得注意的是，DHL组进展后mOS显著更差，仅为 2.7 个月（DHL组 vs DEL组 vs 其他组：2.7个月 vs 6.0个月 vs 5.8个月，P=0.04），而DEL组与其他组相比mOS无显著差异（P=0.99）。
小 结
本研究为迄今为止最大规模的CAR-T治疗复发/难治性DHL/DEL非霍奇金淋巴瘤患者的生存结局分析。研究表明，CAR-T疗法改变了DHL/DEL患者在传统治疗中的预后劣势。但需要特别注意的是，CAR-T治疗后DEL患者的复发率最高，CART治疗后复发的DHL患者的mOS最短，DHL/DEL患者在CAR-T治疗失败后亟需探索更有效的治疗方法。未来需针对此人群设计前瞻性研究，探索新型挽救治疗方案。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.4-18 valid until 2027.4
供稿与审核：临床开发与医学部