CAR-T细胞治疗结外受累R/R LBCL的"部位效应"
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已成为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的标准治疗方案之一。结外受累是R/R LBCL的不良预后因素之一，但不同结外受累部位对 CAR-T治疗效果的影响尚未完全阐明。近期《Leukemia》杂志发表了一项国际多中心回顾性研究，旨在系统描述接受CAR-T细胞治疗R/R LBCL人群的结外受累发生率及解剖学部位分布特征，揭示特定结外受累部位对CAR-T细胞治疗效果的影响[1]。
研究方法
该多中心研究纳入了516例2019年1月至2024年5月期间在8个医疗中心接受≥3线CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者。该研究将患者分为三组，即仅淋巴结受累组（N组）、仅结外受累组（E组）以及淋巴结合并结外受累组（NE组），分别分析三组患者的基线特征，以及接受CAR-T细胞治疗的安全性和疗效（最佳总缓解率[ORR]、完全缓解率[CRR]、缓解持续时间[DoR]、完全缓解持续时间[DoCR]、无进展生存期[PFS]、总生存期[OS]）。
患者基线特征
在所有患者中，N 组有 177 例患者，占比 34%；E 组有 66 例患者，占比 13%；NE 组有 273 例患者，占比 53% 。结外受累部位中位数为1个，主要受累部位包括骨/骨髓（36%）、软组织（36%）、肺（24%）、肝脏（15%）、胸膜（15%）和胃肠道（13%）。
疗 效
缓解情况
NE组患者的ORR（65% vs 82% vs 77%，P<0.001）和CRR（45% vs 62% vs 58%，P=0.001）均显著低于N组和E组（图1），但三组的DoR无显著性差异（图2）。
图1 N组、E组以及NE组患者的缓解率（ORR和CRR）
图2 N组、E组以及NE组患者的DoR
生存分析
在所有患者中，中位PFS和中位OS分别为5.7个月和21.6个月。NE组较N组患者的PFS (HR=1.63，P<0.001)和OS (HR=1.91，P<0.001)显著更短，而N组和E组之间无显著性差异（图3）。
图3 N组、E组以及NE组患者的PFS(左)和OS(右)
此外，CAR-T治疗时随着结外受累部位数量的增加，CRR呈下降趋势（图4A）。同时生存分析表明，随着结外受累部位越多，PFS和OS缩短的风险也显著增加（图4B、C）。
图4 结外受累部位数量对CAR-T疗效的影响
不同结外受累部位对生存的影响
基于结外受累部位的分布分析，在所有患者（N=516）的单因素分析中，骨/骨髓、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺及肾上腺部位的结外受累（仅分析病例数≥10例的部位）与PFS显著缩短相关。然而，将分析范围限定于结外受累患者（E组+NE组）时，仅肝脏、胰腺和肾上腺部位的结外受累与较短的PFS显著相关。
在多因素分析中，肝脏受累患者的PFS（校正风险比 [aHR] =1.54 [95% CI，1.08–2.20]，P=0.02）和OS（aHR=1.50 [95% CI，1.02–2.21]，P=0.039）显著缩短，同时观察到肾上腺（aHR=1.59 [95% CI，0.93–2.70]，P=0.09）和胰腺（aHR=1.41 [95% CI，0.84–2.37]，P=0.19）受累患者存在PFS缩短趋势，但无统计显著性差异。而肝脏（aHR=3.01 [95% CI，1.76–5.13]，P<0.001）和肾上腺（aHR=2.35 [95% CI，1.08–5.11]，P=0.031）受累患者的DoR显著更低。
此外，针对病例数较少（<10例）但具有临床意义的特殊受累部位的患者进行分析，中枢神经系统（CNS）受累患者的ORR（78%）和CRR（67%）较高但复发风险显著；乳腺受累患者的CRR（43%）较低但持续缓解；而子宫或心包受累患者预后较差。
不同结外受累部位的病灶清除率
研究评估了在特定结外受累部位的患者，经CAR-T细胞治疗后的病灶清除比例。结果显示，在主要结外受累部位中，肝脏、胰腺和肾上腺的病灶清除率最低（图5）。与未接受放疗桥接治疗及未接受任何桥接治疗的患者相比，接受含放疗桥接方案（无论是否联合系统治疗）的患者在数值上表现出更高的病灶清除率。
图5 不同结外受累部位的病灶清除率
安全性
在所有患者中，87%的患者在接受CAR-T细胞治疗后出现任意级别细胞因子释放综合征（CRS），其中6%的患者发生≥3级CRS； 41%的患者发生任意级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中16%的患者发生≥3级ICANS。
三组间CRS和ICANS发生率无显著差异；但与N组相比，E组和NE组的任何级别ICANS发生率（45-47% vs 35%，P=0.088）以及≥3级ICANS发生率（18-19% vs 11%，P=0.052）数值上均更高，但无统计显著性差异（表1）。N组、E组和NE组的非复发死亡率（NRM）分别为8%、6%和10%，主要非复发死亡原因为感染（26/46）。
表1 所有患者、N组、E组和NE组的安全性数据
小 结
本研究通过分析国际大型队列中结外受累病灶的纵向数据，揭示了不同受累部位R/R LBCL患者接受CAR-T细胞治疗后的疗效与安全性。CAR-T细胞治疗总体上能够克服结外受累的不良预后影响，但多受累部位共存（反映更高肿瘤负荷）或特定部位（如肝脏）受累仍与较差的预后相关。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2025.4-23 valid until 2027.4
供稿与审核：临床开发与医学部