护航CAR-T：细胞因子监测在CRS和ICANS预警中的应用
近年来，嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗中取得了突破性进展，随着临床实践的不断丰富，对于不良事件（AE）的管理也越来越成熟。在CAR-T细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是两种最常见的AE。研究表明，这两种AE的发生发展与多种细胞因子的异常升高密切相关[1]。那么，如何才能更好地管理CRS和ICANS，确保CAR-T治疗的安全性呢？关键就在于早期预测、及时识别、分级干预。而细胞因子监测，正是一种有效的“预警”手段。本文旨在系统阐述细胞因子监测在CRS和ICANS风险预测和早期识别中的作用，以优化治疗安全监测策略。
1. 细胞因子与CRS和ICANS的关系
CRS是一种免疫细胞过度活化引发的全身性炎症反应，其特征是多种细胞因子包括白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、干扰素-γ（IFN）-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等大量释放[1]。在CAR-T细胞回输后，CRS通常在2-7天达到高峰，病程可持续长达3周[2]。所有级别CRS发生率为42%-100%，其中≥3级CRS发生率为0%-46%[1]。临床主要表现为发热、低氧血症和低血压等[2]。
ICANS与CRS密切相关。细胞因子包括IL-6、IFN-γ、GM-CSF 和肿瘤坏死因子（TNF）等的大量释放不仅直接诱发全身炎症反应，还可通过损伤血管内皮细胞、增加血脑屏障通透性，促使细胞因子及CAR-T细胞浸润中枢神经系统，从而引发ICANS[1]。在CAR-T细胞回输后，ICANS通常发生于3-6天，在第7-8天达到高峰，病程持续2-3周[3]。所有级别ICANS发生率为2% -64%，其中≥3级ICANS发生率为 0-50%[1]。临床表现为注意力减弱、语言障碍、书写能力减退等[3]。
2. 细胞因子监测在CRS和ICANS中的作用
2.1 细胞因子监测在CRS中的作用
2.1.1 预测CRS发生
研究显示，当IL-6≥11.30pg/ml时，预测CRS的敏感度为83%，特异度为88%；当IL‑10≥3.03pg/ml时，预测CRS的敏感度为96%，特异度为72%；当IFN‑γ≥2.41pg/ml时，预测CRS的敏感度为91%，特异度为80%；当IL‑8≥27.96pg/ml时，预测CRS的敏感度为83%，特异度为72%。提示细胞因子（IL-6、IL-10、IFN-γ和IL-8）对预测CRS发生具有较高的敏感度和特异度[4]。
2.1.2 预测严重CRS发生
与发生≤3级CRS患者相比，＞3级CRS患者在CAR-T细胞回输后36h内出现显著升高的IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子受体p55（TNFRp55）和巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β）（均p＜0.0001），提示这些细胞因子可用作＞3级CRS的预测生物标志物[5]。
2.1.3 CRS等级评估
细胞因子包括IL‑4、IL‑6、IL‑10、TNF‑α、IFN‑γ、IL‑1β和IL‑8水平均随着CRS等级升高而增多，且不同级别之间均有显著性差异（均p<0.05），提示以上细胞因子对判断CAR-T细胞回输后的CRS等级具有一定价值[4]。
2.1.4 CRS与感染鉴别诊断
在临床上CRS与感染虽均可表现为炎症因子升高和发热，但其治疗方案截然不同，因此需要对二者进行鉴别。一项研究的血清IL-6动态监测显示，CRS相关IL-6升高呈单峰模式，治疗后1周内降至基线；而4-5级感染患者则特征性表现为“IL-6双峰”模式，即在CRS相关的IL-6峰消退后出现第二个感染相关的IL-6峰。为临床早期鉴别提供了客观依据[6]。
2.2 细胞因子在ICANS中的作用
2.2.1预测严重ICANS发生
对CAR-T细胞回输后第3天的血清细胞因子分析显示，IL-15<50pg/mL或表皮细胞生长因子（EGF）>120pg/mL患者发生≥3级ICANS的风险较低（11%）；IL-15≥50pg/mL、EGF≤120pg/mL且IL-10<200pg/mL患者发生≥3级ICANS的风险中等（60%）；IL-15≥50pg/mL、EGF≤120pg/mL且IL-10≥200pg/mL患者发生≥3级ICANS的风险较高（100%）。此外，与0-1级ICANS患者相比，≥3级ICANS患者的脑脊液中IL-8、干扰素诱导蛋白-10（IP-10）和MCP-1水平显著升高（均p＜0.05），提示这些细胞因子可预测ICANS严重程度[7]。
2.2.2识别ICANS
与非ICANS患者相比，ICANS患者的血清IL-6（p=0.0012）和C反应蛋白（CRP）（p=0.0038）峰值浓度显著升高，提示IL-6和CRP可作为ICANS的潜在生物标志物[8]。
2.2.3识别严重ICANS
多种细胞因子峰值与≥3级CRS和≥3级ICANS显著相关，包括IL-15、IL-6、IL-1Rα、IL-2Rα、IFN-γ、IL-10、IL-8、趋化因子配体2（CCL-2）和颗粒酶B。值得注意的是，IL-2（p=0.04）、GM-CSF（p=0.004）和铁蛋白（p=0.006）峰值仅与≥3级ICANS显著相关，提示这些指标可能对鉴别严重ICANS具有特异性价值[9]。
3. 细胞因子监测频率
对于未发生CRS的患者，建议每周至少监测2次血常规、血生化、IL-6、CRP、血清铁蛋白，以早期识别潜在的炎症反应；一旦发生CRS，应提高监测频率，血常规、血生化和凝血功能每周至少2次，但IL-6、CRP和血清铁蛋白每天至少1次，以动态评估炎症程度及指导治疗[10]。此外，CRS还可考虑监测IL-1、IL-2、IL-15、TNF-α、IFN-α和IFN-γ[11]。若患者出现ICANS，应密切监测患者血常规、血生化、凝血功能、铁蛋白、细胞因子水平等多个指标，以辅助鉴别诊断及评估严重程度[3]。
小 结
总而言之，细胞因子监测在CAR-T细胞治疗全程管理中扮演着至关重要的角色。通过对IL-6、CRP、铁蛋白等关键炎症和细胞因子标志物的动态监测，为临床医生提供了比单纯依赖症状更早、更客观、更精准的CRS和ICANS预警评估手段。
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